汉成帝刘骜坐天下的一天，一名宫廷侍卫被解职了。他犯了法，值班站岗时让不该进殿的人进去了。这位年轻的侍卫怏怏而归。
此人姓王名嘉，字公仲，平陵(今陕西咸阳西北)人。平陵在京师长安(今陕西西安)西北，灵轵渠北岸，是为奉护汉昭帝陵墓而特置的一个县，居民大多系从各地迁来的二千石以上高官，家资百万以上的富豪，达官富豪云集，乃繁华之地，文化上也特别兴盛，人才辈出。生长在这方水土上的王嘉，刚毅而不失灵秀，少习经书，颇有造诣。成帝征召儒生文人指陈治国理民大计，王嘉言之有理，名列前茅，被任命为侍从官。不曾想，一次失职，竟断送了这一职位。
统领侍卫的最高长官于永，乃丞相于定国之子，见王嘉是个人才，归乡为民殊为可惜，遂招聘他为自己的属吏。王嘉汲取教训，谨慎从事，克己奉公。朝廷选拔官吏，王嘉以清正廉洁被提拔为南陵(今陕西西安东)县丞。几年后，又以清正廉洁被提拔为长陵(今陕西咸阳东北)县尉。长陵乃汉高祖陵邑，县尉掌兵马武备。
不久，各地荐举言行敦朴、敢于直言的官吏去接受成帝策问，王嘉入选。策问结束，王嘉被提拔为太中大夫，职司评议朝政。出为九江(郡治寿春，今安徽寿县)、河南(郡治洛阳，今属河南)太守。他在任皆治绩卓著，后又被征入京师，出任九卿之一的大鸿胪。不久调任京畿长官——京兆尹。
就在他出任京兆尹时，46岁的汉成帝一命呜呼。皇太子刘欣即位，是为哀帝。
第三年，即建平二年(前5)十月，哀帝任命王嘉为御史大夫。
翌年四月，丞相平当病逝，王嘉出任丞相，封新甫侯，食邑1100户。
王嘉成了哀帝的得力辅佐，他为人刚毅，威望素著，哀帝很是倚重。哀帝初立，欲匡正成帝朝的弊政，多有变革。王嘉上疏，认为当务之急，在于选贤任能，特别是简选临民的郡县官和督察郡县的州刺史。哀帝采纳。
到冬十一月， 朝廷发生了一场大的变故： 东平王刘云谋反。
刘云乃宣帝之孙，是哀帝的叔父。他封国境内的危山不知何故，出现了一条土路，样子很像驰道; 瓠山上的石头转立。刘云与王后亲去祭祀。他们的行动被一个叫息夫躬的人获悉，此人是个贪图功名的无耻之徒，他去找好友孙宠，密谋构陷东平王刘云，说他图谋不轨，借此博取功名。一切准备就绪，他们通过中常侍宋弘上书，告发刘云，说他与王后咒诅皇上，图谋不轨。
哀帝正生病，见了息夫躬、孙宠的上书、恍然大悟： 原来朕生病是东平王搞的鬼。遂下令逮捕刘云和王后，严刑拷问，刘云屈打成招。哀帝诏令废黜刘云，处死他的王后。刘云自杀身亡。
对这起哄动朝野的大案，王嘉很是怀疑，疑心息夫躬、孙宠从中做了手脚，但他又没抓到什么证据。
哀帝奖赏息夫躬、孙宠等有功之人。一个叫傅嘉的奸佞之辈建议哀帝乘机封赏他的男宠董贤。董贤，云阳(今陕西淳化西北)人，长得很漂亮，倍受哀帝宠爱，六宫佳丽都难与匹敌。哀帝一直想封董贤为侯，然而始终没机会，无借口，傅嘉的建议正中他的下怀，遂与傅嘉密议，来了个偷梁换柱，宣称息夫躬、孙宠是通过董贤上疏告发东平王刘云的，赐他们三人为关内侯。那位中常侍宋弘，真乃哑巴吃黄莲，有苦说不出，赫赫功勋白白地让董贤得了。不久，哀帝想进一步封赏董贤。他担心王嘉反对，遂让皇后的父亲傅晏拿了诏书给丞相王嘉、御史大夫贾延看，看王嘉有什么反映。王嘉果然反对，联合贾延上疏力谏。哀帝见状，只好做罢，心里愤恨王嘉不已。他不甘心就此罢手，过了几个月，径直颁诏，封董贤为高安侯。
哀帝对董贤的宠爱到了不能自拔的地步。尽管董贤贵宠无比，但哀帝嫌董贤还不够尊贵，屡加封赏。王嘉身为丞相，尽臣子之忠，上疏劝谏，哀帝置若罔闻，心中更加憎恨王嘉。元寿元年(前2)春正月，哀帝祖母傅太后病逝，哀帝没多少悲哀之情，却挖空心思，伪造傅太后遗诏加封董贤2000户。王嘉见难以言语劝谏，遂付诸行动，把哀帝的诏书退了回去，拒不执行。哀帝龙颜大怒，他不便拿驳还诏书一事怪罪王嘉，另给王嘉找了个罪名： 荐举梁相。
梁相负责审理东平王刘云一案，疑心其中有诈，建议把刘云等解送长安，公卿会审，查明真情。哀帝以梁相偏袒刘云为名，罢免梁相。数日后遇上大赦，王嘉上疏，称梁相熟悉律令，是个难得的人才，应重新起用。哀帝御览奏疏，虽然愤恨王嘉故意跟他过不去，但还没有发作。
王嘉封还诏书，哀帝不能容忍了，遂把20多天前王嘉荐举梁相一事给翻了出来，指斥王嘉称誉荐举罪人，身为丞相，不辨善恶，不知是非，命公卿议处。
光禄大夫孔光、左将军孙禄、右将军王安、光禄勋马宫、光禄大夫龚胜奉诏审议，议毕上书奏劾王嘉欺君罔上，奏请逮捕审判。哀帝马上诏准。
将相是不去大狱接受审判的，一旦皇上诏令逮捕审判，即自杀以了断。奉命去逮捕王嘉的使者到了相府，王嘉亲近的属吏弄了一碗毒药进献王嘉，王嘉不肯喝。负责相府文书的主簿道： “将相不去法堂对质申诉，乃汉家制度，您应自杀。”使者坐在相府大门上一再催促，主簿再次把药送到王嘉面前，素来刚毅的王嘉接过药碗，摔在地上，愤愤地说：“丞相备位三公，尽职而负国，应伏刑于都市以示万众。丞相难道是弱女子吗? 干吗喝药自尽!”遂穿戴整齐，拜受诏书，乘着属吏的一辆小车，去掉车上的伞状冠盖，随使者去了廷尉。廷尉收缴了王嘉的丞相新甫侯印绶，把他绑了起来，关进大牢。
哀帝听说王嘉不自杀，自己去了廷尉，不禁大怒，命公卿大臣五人审判。
奉命审判的大臣诘问梁相一事，王嘉据理直陈，说梁相请求将东平王刘云解送长安，公卿会审，乃是执法者应有的慎重，他荐举梁相是在大赦后，出于为国惜贤的想法，决无别意。“既然如此，那么你认为自己应当担当什么罪名，才不致于到廷尉大狱枉来一趟?”审判人诘问。王嘉仰天叹曰： “有幸充备丞相，不能进贤人远小人，这是我负国的地方，死有余罪。”审判人问谁是贤人，谁是小人。王嘉道： “贤人，故丞相孔光，故大司空何武，不能进; 小人，高安侯董贤父子，佞邪乱国，而不能退。我罪当死，死而无恨。”
20余天后，王嘉绝食呕血，死于狱中。
哀帝的舅舅大司马骠骑将军丁明素重王嘉，王嘉惨死，颇为悲怜，哀帝龙颜大怒，免了丁明的官职，以董贤代之。但看了王嘉狱中的申诉后，哀帝又觉得王嘉称誉孔光、何武，其言不虚，遂重新任用孔光为丞相，何武为御史大夫。
元始四年(4)，执政大臣王莽为王嘉平反，追赠忠侯，封王嘉之子王崇为新甫侯。