申屠嘉是梁(梁都睢阳，今河南商丘南)人，申屠嘉为梁国何地人，今已不可知。他勇武有力，是著名的强弩射手。汉王刘邦从关中出兵，进击西楚霸王项羽，申屠嘉投奔刘邦，积功升为队长。刘邦逐死项羽，做了皇帝，是为汉高祖。他称帝的第七年(前196)秋七月，淮南王英布举兵反，刘邦御驾亲征，申屠嘉被提拔为都尉，成为一名高级军官。
翌年夏四月，刘邦病死于长乐宫，皇太子刘盈承嗣大位，是为汉惠帝。
惠帝君临天下的第二年，淮阳王刘友被徙为赵王，淮阳国废为淮阳郡(郡治陈县，今河南淮阳)，申屠嘉被任命为郡守。郡是汉代地方最高行政区，郡守秩二千石。
申屠嘉在淮阳做了整整30年的郡守。
在这30年间，汉王朝发生了一系列的重大变故： 惠帝病死，吕雉太后立了个乳臭未干的小皇帝，自己临朝听制; 吕后死，太尉周勃、丞相陈平诛灭吕氏外戚势力，拥立代王刘恒为帝，是为汉文帝。
虽然朝中变故屡发，但申屠嘉却安稳地坐在淮阳郡守的位上，没有升也没有降，仅在汉文帝即位的第二年(前179)上，被封为关内侯，食邑500户。不过，这次封侯不是因为他有什么功绩，而是文帝的恩赐，凡是曾追随过汉高祖刘邦征战的二千石官，都封关内侯，得以恩赐的有24人，申屠嘉仅是其中之一。
到汉文帝十六年(前164)，申屠嘉终于被提升了。这年，御史大夫冯敬被罢免，文帝征申屠嘉为御史大夫。御史大夫位列三公，佐丞相掌司法。这时在丞相位上的，是阳武(今河南原阳东南)人张苍。
第三年八月，张苍被免相。汉文帝想用皇后的弟弟窦广国为丞相，但顾虑公卿大臣说他偏爱皇后的弟弟，久久难下决心。最后，他还是决定不用窦广国了，那么，用谁呢?高祖刘邦时的大臣大都去世了，剩下的几个也没有能胜任的。文帝把朝中大臣逐个衡量了一下，决定用申屠嘉为丞相，封为他故安侯。
申屠嘉为人清廉正直，他做丞相， 凡是为私事来拜访的，一律拒之门外。刚直的申屠嘉最痛恨佞臣邓通。
邓通，蜀郡南安(今四川乐山)人。他原是宫里游船上的篙手。按五行说，土胜水，黄河流域为黄土地，土色黄，故篙手头戴黄帽，叫“黄头郎”。文帝一次梦见他成仙升天，身后有一“黄头郎”推助，遂在“黄头郎”中寻找梦中人，结果找到了邓通，文帝见了邓通，如梦中人一样，大为兴奋，提拔他为中大夫(皇帝的顾问官)，宠爱日隆，赏赐无数。邓通没什么才干，偶然的机遇使他飞黄腾达，显贵无比的他仅能谨慎地侍奉文帝而已。班固著《汉书·佞幸传》，列邓通为第一人。
一天，申屠嘉入朝，邓通侍立在文帝身边，十分随便，申屠嘉极为愤恨，奏完政事后，谏言道： “陛下宠爱下臣，就让他富贵好了; 至于朝廷的礼节，不能不整肃! ”
“爱卿不要说了，朕私下教训他。”文帝道。
申屠嘉退朝出来，仍愤愤不平，他知道，文帝不会严厉地训斥邓通，他决定自己来惩治邓通。申屠嘉在相府大堂坐定，写了一道手令给邓通，命他速来相府，不来，就砍了他的头。邓通见了手令，大为惶恐，进宫向文帝求救。文帝道： “爱卿只管去，朕会派人去救你的。”邓通只好去了相府，他脱下帽子，赤脚走进相府大堂——这是古代罪犯请罪的礼仪。邓通走到申屠嘉面前，磕头请罪。
申屠嘉端坐不动，怒视邓通。过了一会，他指着邓通骂道： “朝廷，是高皇帝的朝廷。你邓通一个小臣，竟敢在殿上闹着玩，这是大不敬的罪，该杀头。堂下官员!”他一声怒吼，“立即执行，推出去斩了!”邓通吓得连话都说不出来，只是给申屠嘉一个劲地磕头，头磕破了，鲜血淋沥。
文帝估计申屠嘉的怒气已经发泄得差不多了，便派使臣持皇帝的符节传呼邓通，并对申屠嘉表示谦意，说： “这是朕亲昵的臣子，丞相饶了他吧。”
申屠嘉见状，放了邓通。邓通狼狈而逃，跪到文帝面前哭诉： “丞相险些杀了臣!”
申屠嘉做丞相的第六年六月，文帝病逝于未央宫，皇太子刘启即位，是为汉景帝。
申屠嘉仍旧做他的丞相。
不久，他便与内史晁错发生了冲突。
晁错，颍川(郡治阳翟，今河南禹县)人，博学多才，聪睿多智。汉文帝时，任太子家令，深得太子刘启信任，号为“智囊”。刘启即位，擢为京畿地区的最高地方长官——内史，贵倾公卿。晁错建言改革朝廷制度，削弱诸侯王的势力，景帝以为然，更加亲信晁错。
申屠嘉反对晁错的改革方案，但不被景帝所理解; 对晁错这位炙手可热的人物，他又无可奈何。他慢慢地等待着，寻找把柄，惩治晁错。
机会终于来了： 晁错毁坏太上皇祠庙的外墙!
原来，晁错的内史府设在汉高祖刘邦的父亲、太上皇刘太公祠庙的内围墙与外围墙之间的空地，向东开门，进出不便，晁错便从太上皇祠庙的墙上开了一门，向南出入。申屠嘉获悉，觉得机会来了，要奏劾晁错毁坏太上皇祠庙的围墙，置晁错于死地。
谁知，申屠嘉还未来得及奏劾，晁错便得到了风声，他连夜进宫，向景帝坦白他擅在祠庙墙上开门的罪过。景帝爽快地原谅了他。
翌日上朝，申屠嘉奏劾晁错毁坏太上皇祠庙的围墙，请求处死晁错。景帝替晁错分辩说： “他打穿的不是真正的祠庙围墙，是祠庙空地外边的一道矮墙。空地上早就辟设了衙门。况且，向南开门是朕让他干的，晁错没罪。”申屠嘉明白，晁错抢先了一步。他愤懑不已，却又无处发泄。
散朝后，申屠嘉对相府的长史(负责相府具体事务的长官)说： “我后悔没先杀了晁错，却愚蠢地先去向皇上请示，让晁错那小子抢先了一步! ”回到宿舍，他大口吐起血来，不治而死。
这是汉景帝二年(前155)六月的事。
申屠嘉死后，景帝根据群臣的建议，给他定谥号为“节侯”。谥号是一个人一生行为的总结; “节侯”意为节烈的列侯——申屠嘉被封为故安侯。