地处西北边陲的北地郡(郡治马领，今甘肃庆阳西北)，人民以射猎为务，崇尚气力，名将辈出。北地郡义渠县(今甘肃庆阳西南)人公孙贺，字子叔，少习鞍马，年纪轻轻便成为一名骑士，驰骋疆场，屡立战功。当朝天子汉景帝闻悉他勇武绝伦，遂颁诏征他为皇太子刘彻的舍人，宿卫太子。后元三年(前141)正月，景帝驾崩，皇太子刘彻即位，是为武帝。一朝天子一朝臣，公孙贺升任九卿之一的太仆，掌管皇帝的舆马，成为位次三公的朝中大臣。
公孙贺的夫人是卫君孺，卫家原本微贱，是武帝姐姐平阳公主府中的奴隶。卫君孺有个妹妹叫卫子夫，长得天姿国色，平阳公主把她送给武帝，被立为皇后。公孙贺娶了卫君孺，因为这层关系，公孙贺颇为武帝亲信。
公孙贺是一员武将，尽管他做了太仆，但武帝仍时常命他统兵出征。
第一次伏击匈奴人，公孙贺便参与了。
匈奴是塞外大漠上的一个游牧部族，兵强马壮，不时南下侵掠，自秦以来便以为患。秦始皇命大将蒙恬统兵30万把匈奴人逐出河套地区，并修建了万里长城作为军事防线，但长城不能挡住匈奴人的兵锋。汉初，经济残破，国防空虚，匈奴人耀兵边疆，不时入寇，汉廷被迫采取“和亲”方式，把公主嫁给匈奴单于，以求得安定。武帝即位后，国力已盛，遂决定以武力解决匈奴问题。元光二年(前133)夏六月，武帝指使马邑(今山西朔县)人聂翁壹诈降匈奴，引诱匈奴进攻马邑。匈奴军臣单于垂涎马邑城中的财物，亲率10万人马入塞。武帝命御史大夫韩安国为护军将军，卫尉李广为骁骑将军，太仆公孙贺为轻车将军，大行王恢为将屯将军，太中大夫李息为材官将军，统兵30万，埋伏在马邑山谷中，准备伏击匈奴人。谁知，军臣单于十分机警，入塞后见大路两旁牛马羊成群却无牧人，心中生疑，将兵攻打附近一个亭——设在交通沿线的负责治安、接待行旅的机构，捉住了一名汉吏，此人和盘端出了伏击计谋，军臣单于大惊，引兵返回。
不过，汉朝与匈奴的战争从此拉开序幕。
公孙贺多次奉诏将兵进击匈奴：
元光六年(前129)春，以轻车将军的官衔随大将军卫青出击匈奴。卫青是公孙贺夫人卫君孺的同母弟。他们斩获15000余人，公孙贺爵封南窌侯。
元朔六年(前123)春，以左将军的身份隶属大将军卫青出击匈奴，无功而还。
元狩四年(前119)春，以左将军的官衔随同大将军卫青进击匈奴。
公孙贺屡屡将兵出征，因功封侯。
但是，他的侯爵在元鼎五年(前112)丢掉了。这年武帝为了削弱列侯的势力，强化君主专制主义中央集权统治，借口列侯进贡的助祭用的金子成色不纯，褫夺了106人的爵位，公孙贺是其中之一。
失爵后的第二年冬，公孙贺又以浮沮将军的身份出击匈奴，深入大漠2000余里。
这是他最后一次将兵出征。
战争结束，他仍旧做他的太仆。
太初二年(前103)正月，丞相石庆病死。一个月后，公孙贺被任命为丞相，封葛绎侯。对这个一人之下、万人之上的高位，公孙贺却畏惧万分，不肯接丞相的大印，顿首涕泣说：“臣来自边鄙小邑，以鞍马骑射为官，才能低下，实在不配做宰相。”武帝和左右的侍从见公孙贺哭得很悲哀，也感动得流下了泪，武帝起身走了。公孙贺不得已，接了丞相大印。他出来后，有人问他何以如此，他说： “皇上贤明，臣子愚蠢，难以辅佐，恐遭重责。祸患从此开始了!”
公孙贺不肯做丞相，不仅是自以为才能低下，难当大任，更重要的是朝廷多事，武帝督责大臣，大臣若有失误，常遭斥责，甚或诛杀。石庆以前的三个丞相李蔡、严青翟、赵周都被处死，石庆谨慎地事奉，无大过，但也常常遭谴责。有鉴于此，公孙贺视丞相为灾祸不祥之物。
然而，他没有推辞掉，满怀恐惧地接过相印。
公孙贺出任丞相后，儿子公孙敬声出为太仆。
公孙敬声自恃姨娘为皇后，父亲是丞相，自己位列九卿，骄奢不法。他与阳石公主私通。阳石公主是卫皇后的女儿，与公孙敬声乃表兄妹。公孙敬声还挪用军费1900万文。这是一笔巨款。汉代的人头税，每人每年120钱。1900万文，相当于15833人一年交纳的人头税。事泄，武帝诏令逮捕公孙敬声，把他投进大牢。
公孙贺见儿子被捕，有可能问成死罪，他左思右想，想出一个救儿命的法子： 皇上诏令逮捕京师大侠朱安世，久久不能抓获，可自请逐捕朱安世以赎儿子之罪。武帝诏准。不久，公孙贺果然逮住了朱安世。朱安世听说公孙贺抓他是为了给儿子赎罪，笑道： “丞相祸及宗族了!”遂从狱中上疏，控告公孙敬声与阳石公主通奸，使巫人祭祀咒诅皇上，还在通往甘泉宫的驰道上埋木偶祖诅。这种巫术在当时叫“巫蛊”，古人迷信，认为这样可以咒死人。武帝年事已高，最怕死，闻言大怒，命人严究，公孙贺父子被判成死罪，全家人都受株连而死。
这是征和二年(前91)四月的事，距他就任丞相12年。