秦二世君临天下的第二年(前209)，刘邦聚众起兵，树起反秦大旗，他的沛县(今属江苏)乡亲纷纷加入，审食其即是其中的一个。
刘邦信用乡人。审食其参加起义后，便被任命为舍人。舍人属于宫廷官，负责照顾太子。审食其以舍人身份照看刘邦的儿子刘盈，还兼侍刘邦的夫人吕雉。
刘邦奉反秦武装首脑楚怀王之命，率部西进，直取秦都咸阳(今属陕西)。刘邦觉得带着家人行动多有不便，遂把夫人、儿子安置在老家，让审食其留下侍奉。刘邦打进关中，因项羽作梗，未能王关中，被封为汉王。不久，刘邦杀回关中，旋即出关东进。他派将军薛欧会同驻扎在南阳(郡治宛县，今河南南阳)的王陵，去沛县接老父刘太公、妻子吕雉、儿子刘盈等人。然而，薛欧等受阻，未能到达沛县。翌年，刘邦率部进攻项羽的老巢彭城(今江苏徐州)，项羽反击，刘邦大败，逃跑时路过沛县。又派人去接家人，但家人都逃散了。刘邦继续奔逃，路上遇见儿子刘盈和女儿，却未见老父和妻子。这时，刘太公和吕雉正在审食其的搀扶下，四处逃命，不幸，撞上了项羽的军队，全被俘虏。项羽把他们囚禁起来，作为人质。直到第三年上，才释放了他们。
刘邦战死项羽，即皇帝位，封审食其为辟阳侯。
刘邦君临天下的第八年，有人奏报燕王卢绾图谋反叛。刘邦遣使召卢绾入京，卢绾称病不行。刘邦又派审食其、御史大夫赵尧去接卢绾。卢绾对亲信说： “不是刘氏而称王的，只有我与长沙王了。去年春，朝廷族灭淮阴侯韩信; 夏，杀梁王彭越，都是吕后策划的。如今皇上罹病，委权皇后，吕后是个女人，一心想诛灭异姓王及开国元勋。”他再次称病不到。但他讲的话多有泄漏，审食其获悉，回去奏告刘邦，刘邦更加愤怒，派大将樊哙进击卢绾，卢绾北逃匈奴。
就在樊哙大将北上途中，刘邦在长安(今陕西西安)驾崩。刘邦死后，吕后密不发丧，找审食其商量说： “各位大将当初与大行皇帝都是平民百姓，后北面为臣，心中怏怏不快。今他们将事奉年少的皇上，心中必定更为不满，不杀了他们，天下不安。”这话不知被谁泄漏出去，将军郦商去见审食其，说： “我听说皇上已经驾崩，四天了还不发丧，皇后想尽诛诸将。若如此，天下将大乱。陈平、灌婴统领10万人马驻扎在荥阳; 樊哙、周勃将20万大军在北进的路上。他们若知道皇上驾崩，诸将被杀，必联兵回师关中。那时大臣内叛，诸侯外反，灭亡翘足可待。”审食其害怕了，入宫奏白吕后，吕后也怕出乱子，遂打消了诛杀诸将的打算，为刘邦发丧。
刘邦死后，太子刘盈即位，是为汉惠帝。
吕后报复刘邦的宠姬戚夫人，杀死了她的儿子刘如意，把戚夫人剁去手足，挖掉眼睛，熏聋耳朵，灌进哑药，放入厕所为“人彘”。惠帝为人仁弱，见了“人彘”后，大为悲愤，罹病，不再临朝。吕后遂临朝称制。
审食其多年侍奉吕后，成了她的情夫。有人把这事奏告汉惠帝，惠帝震怒，诏令逮捕审食其，把他投进大牢，准备处斩。吕后羞惭，虽想救审食其一命，但难以启齿。审食其急了，派人去找平原君朱建救命。朱建是楚地人，能言善辩，刚毅诚直，行不苟合，义不取容，遐尔闻名。审食其想结交朱建，朱建瞧不起他的为人，不肯见他。朱建的母亲病死，无钱安葬，朱建到处借钱。审食其有个好友叫陆贾，他去找审食其，向他祝贺： “平原君的母亲死了。”审食其不解，道： “他母亲死了，为什么祝贺我?”陆贾说： “从前你想结交平原君，平原君因老母在堂，不敢以身许人。如今他母亲死了，你若真诚地拿重金去帮办丧事，那么，平原君会为你赴汤蹈火。”于是，审食其便送黄金100斤给朱建安葬母亲。朱建是个有恩必报的人，现在审食其被打进死牢，吕后不好意思救情夫的命，审食其只好求助于朱建了。朱建登门求见惠帝的宠臣闳孺，对他说： “您得宠于皇上，天下无人不知。今辟阳侯被杀，明日愤怒的太后就要杀您了。您何不肉袒去向皇上为辟阳侯求情?皇上听从您的恳求而放出辟阳侯，太后必定高兴。两个君主都喜欢您，您将更加富贵。”闳孺依计而行，惠帝果然赦免了审食其。
汉惠帝做了七年皇帝，年仅23岁便病死了。吕后立了一个小皇帝，年幼，因此吕后临朝称制，执掌大权。她想封吕氏子弟为王，问右丞相王陵行否，王陵为人正直，说不行，吕后大怒。不久，王陵被明升暗降，成了太傅。左丞相陈平升任右丞相，审食其被任命为左丞相。汉代尚右，右为上，左为下。审食其不理朝政，奉吕后命监督皇宫，如同郎中令。公卿大臣多通过他向吕后奏事。
高后八年(前180)上，吕后病死，右丞相陈平与太尉周勃合谋诛灭了吕氏外戚势力。审食其是吕后的情夫，有人想杀了他，靠陆贾、朱建等人相救，幸免于死。陈平、周勃拥立代王刘恒为帝，是为汉文帝，文帝拜周勃为右丞相，陈平为左丞相，审食其被任命为太傅。
文帝三年(前177)，审食其被淮南王刘长杀死。
刘长是刘邦的小儿子，他的母亲原是赵王张敖的妃子，刘邦围剿韩王信的余部路过赵国，张敖让她侍奉刘邦，有了身孕。后来，赵王的国相贯高等谋反，被逮杀，张敖及嫔妃全被逮捕。那个妃子告诉看守的官吏，说她侍从过皇上，有了身孕。刘邦正在气头上，没有理会。那妃子的弟弟通过审食其向吕后求情，吕后妒恨，不肯救，审食其也没说什么。妃子生下儿子刘长后，就自杀了。刘长长大后，听说起母亲的事，发誓为母亲报仇。吕后已死，他便把矛头对准审食其。
经过周密策划，刘长去请审食其，审食其不知是计，出门见刘长，刘长从袖中抽出铁椎刺向审食其，他的侍从魏敬拔刀砍下了审食其的头。
杀了审食其后，刘长肉袒向文帝谢罪，他说： “臣母不应被牵连进赵王一案中，当时审食其得宠于太后，不谏争，这是他的第一条罪状; 赵王如意母子无罪，太后杀了他们，审食其不谏争，这是他的第二条罪状; 太后分封诸吕为王，危及刘氏，审食其不谏争，这是他的第三条罪状。臣谨为天下诛杀罪人审食其，报母之仇，谨伏阙请罪。”文帝听后也没罪罚他，下令赦免。