刘恺字伯豫，彭城(今江苏徐州)人。他出身于西汉皇族，是汉宣帝刘恂的后代，当初汉宣帝封儿子刘嚣为楚王，刘恺即为楚王一脉。刘恺的祖父刘纡继承王爵后正值王莽篡位，被废为庶人，定居在彭城。
从刘嚣到刘纡，三代楚王都有仁义之名，而刘纡最为突出。他早年丧母，幼弟刘平是他一手抚养长大的。两人兄恭弟友，饮食起居常在一起，长大以后也是形影不离。后来刘平不幸病死了，刘纡过于伤心，几个月后也吐血而亡。当时其子刘般才几岁。刘般幼年丧父，由母亲含辛茹苦地养大。新莽政权垮台以后，天下大乱。刘般与母亲相依为命。后来听到更始帝即位的消息，刘母大喜过望，当即带刘般直奔长安。可惜不久更始政权也覆灭了。母子二人从此颠沛流离，流落到武威(今属甘肃)。在兵荒马乱的流亡生活中，刘般仍矢志不渝，坚持读书。建武八年(32)，汉光武帝平定了河西，刘般于是举家迁到洛阳，继续攻读经学。第二年，光武帝为了表彰刘般不仕王莽、忠于汉室的气节，下诏封刘般为菑丘侯，后来又改封杼秋侯，汉明帝时再次改封为居巢侯。
建初三年(78)，刘般去世。刘恺作为长子，应当继承爵位，可刘般生前最宠爱小儿子刘宪，为了成全父亲的心愿，刘恺打算把爵位转让给弟弟。于是他拒绝接受封号，并远走他乡。这样拖了很长一段时间后，有关部门奏请撤消居巢侯国。汉章帝却十分赞赏这项谦让义行，特别恩准延缓。但刘恺仍不出面，这样又拖了十余年。章帝病死后和帝即位，永元十年(98)，有关部门再次奏报汉和帝。侍中贾逵就此事上书说：“孔子有言： ‘能够用礼让治国，治国就没有困难。’有关部门不能探讨勇于为善的本心，而用平常的法律条文处理此事，恐怕不能鼓励礼让的风气，也有损于礼义教化。”汉和帝认为有理，于是下诏说： “朝廷法令尊崇善行，助人完成美德。特准刘宪继承爵位，事属特殊，以后不准援例。”然后征召刘恺，拜为郎，以后又升迁为侍中。
刘恺入朝做官，朝中公卿大臣对他礼让弱弟的美德无不敬仰。不久，刘恺被擢升为步兵校尉。永元十三年(101)，又被任命为宗正。后因事免职。不久，和帝又重新起用他为侍中，后又擢升为长水校尉。安帝永初元年(107)，刘恺接替周章出任太常。刘恺生性好古，尊重隐逸之士。每次征辟、举荐人才的时候，他总是派人到山野草泽之中广泛寻访隐士。在议论朝廷大事的时候，他旁引博证，措辞高雅。
永初六年(112)四月七日，刘恺接替张敏出任司空。元初二年(115)十二月二十九日，刘恺又被擢升为司徒。
上任不久，他便遇上了关于三年之丧的讨论。
当初西汉文帝遗诏，缩短守丧时间，高级官吏只守丧36日，因而有“一天抵一月”之说，以后遂成为惯例。元初三年(116)，邓太后下诏，县令以下如不为父母服丧，不能主管本地的选举事宜。有人因此上书说，州牧、郡守也应该按这项规定办。邓太后下诏让公卿大臣们讨论此事。文武百官都认为这会造成诸多不便，影响政府机构的正常运转。而司徒刘恺却单独提出异议，认为州牧、刺史作为地方长官，应该做百姓表率，倡导优良的风俗。邓太后赞同了刘恺的观点。十一月十一日，邓太后下诏： 大臣也应守三年之丧。
过了二年，历时12年的羌族大起义被镇压下去了。征西校尉任尚和度辽将军邓遵争功，结果被反控。任尚杀人以少报多，增加死人人数，贪赃枉法，受贿达千万钱以上。任尚曾当过邓太后的胞兄、大将军邓骘的副手，邓骘的儿子侍中邓凤也曾经接受任尚赠送的马匹，邓骘因此极力庇护任尚。而太尉马英、司空李郃按照邓骘的意思，不先上奏，就擅自解除了任尚的禁锢。刘恺秉公办事，不肯让步。后来尚书追究此事，任尚被囚车押回洛阳，斩首示众，财产没收。大将军邓骘因此大为紧张，把妻子和儿子邓凤剃光头发，请求宽恕。太尉马英、司空李郃同时受到尚书的弹劾和邓太后的责备。
五年之后，永宁元年(120)十二月十六日，刘恺上书邓太后，称自己年老多病，请求退休。邓太后恩准他的请求，赐钱30万，并赐予每年1000石的终身俸禄回乡养老。
刘恺辞官的第二年(建光元年)三月，临朝执政的邓太后死了，汉安帝亲政。朝中大臣纷纷向安帝称颂刘恺，说他德高望重，是朝廷的柱石。安帝原来就听邓太后称赞刘恺，对这位元老重臣很是敬重，就派使者到刘恺家中慰问他，并厚加赏赐。正巧这年七月，太尉马英去世了。朝中群臣中一时找不到合适的人选。尚书陈忠于是上书推荐刘恺，认为他品德高尚，恪尽职守，众望所归。应援引邓彪、张酺的先例，请刘恺再次入朝，就任太尉之职。陈忠的上书正合安帝心意，八月十六日，安帝任命刘恺为太尉。
他刚上任，便碰上居延都尉范邠贪污一案。此前，清河国相叔孙光因贪污被判罪，同时禁止他的两代子孙为官。朝廷准备依照叔孙光的先例处罚范邠，刘恺不同意，他说： “根据《春秋》大义，对善行的报偿应当延及子孙，对恶行的惩处应当限于罪犯自身，目的是为了引导人们向善。如今禁止赃官的子孙当官，以轻从重，让善良无罪的人感到恐惧，这不符合先王慎于使用刑罚的原意。”尚书陈忠也赞同刘恺的意见。最后，安帝下诏说： “太尉说得对。”
然而岁月毕竟不饶人，年老多病的刘恺在视事三年之后，多次上书安帝要求辞官回乡。过了很久安帝才答应了他的要求。延光二年(123)十月六日，刘恺被免去了太尉的职务。又过了一年刘恺就去世了。汉安帝很怀念这位老臣，派使者吊唁，并御赐皇家棺木、钱50万、布千匹，隆重地安葬了刘恺。刘恺的小儿子刘茂后官至司空。
刘恺曾师从一代名儒丁鸿，是众位弟子中的佼佼者。他慧眼识人，为东汉王朝选拔了一大批人才。东汉著名太学生刘陶是刘恺的同宗。刘陶为人不拘小节，唯独刘恺很器重他，说他是国家栋梁之才，鼓励他求学上进。可惜刘陶生不逢时，桓帝、灵帝只知道吃喝玩乐，刘陶终因反对宦官专权而死。