徐防字谒卿，沛国铚县(今安徽临涣)人。其祖父名叫徐宣，在王莽所建立的新朝做过讲学大夫，为六经祭酒之一，享受上卿的俸禄与待遇，曾教过皇帝王莽“易”学方面的知识。其父名叫徐宪，在徐宣的指导下，从小就对“易”学着迷，后来更是潜心研究，成为小有名气的“易”学家。
徐防少年时就跟着父亲、祖父学习文化与“易”学知识，汉明帝永平年初，徐防因才高闻名乡里被选拔入朝做官，授职为郎(官名)。已长大成人的徐防身体健壮，相貌英俊，回答问题清晰且有深度。汉明帝刘庄认为他是个人才，特下诏命将徐防提升为尚书郎。徐防任职中枢机要部门，他处理公务周密严谨，滴水不漏，侍奉过明帝、和帝两位皇帝，从未出现过一点差错。汉和帝时，徐防已升迁至司隶校尉，然后又出任魏郡太守，独立负责一个郡的行政、经济、典狱等事。汉和帝永元十年(88)， 徐防先调升入京城出任少府， 又任大司农。徐防通晓纪纲、勤于政事，不管在哪个职任上，都能干出一番政绩。因此在永元十四年，被皇帝封为司空，成为三位宰辅之一。
徐防认为《五经》距当时已较久远，人们对于其中词句所包含的圣哲思想可能理解不了，而今应搞一些分析其章节句读的工作，以使后来的阅读研习者从中受到启发。于是他向皇帝上疏说： “臣闻《诗》、《书》、《礼》、《乐》，是由圣人孔子删改定稿的，而第一位分析章节句读的，则是孔子的学生子夏。以后诸家分析各执己见，互有不同，各存异说。汉朝继承了祸害文化的暴乱秦朝之天下，经典已经废绝，本文多少还残存一点，经百般寻觅查找才凑齐，但却没有了章节句读的分析论述。先皇孝武帝收拾缺遗经文，建立明经射策(考试的一种方法)选士制，设学官，博征精研儒术的学者会于京城，置太学作为研究之场所。孔圣人距先皇光武帝已很久远了，书中隐微的旨意有灭绝的危险，大汉中兴以后，光武帝为恢复圣哲所言之大义，才设立博士14家： 《易》学有施、孟、梁丘贺、京房四家，《书》有欧阳和伯、夏侯胜、夏侯建三家，《诗》有申公、辕固、韩婴三家，《春秋》有严彭祖、颜安乐两家，《礼》有戴德、戴圣两家。又设甲乙两科，每年选甲科优秀者40人为郎中，乙科优秀者20人为太子舍人，以劝勉人们认真读圣贤之书，从中明确恶与善，进而能够改恶就善。下观太学考博士弟子，应试者都是为了取悦于考官，而不以诸经为业，不研习各家精髓。考官则私相容隐，为投机者取官开了门路。每逢有策试，就屡兴诤讼，议论纷纷，互相指斥我是你非。孔子曾说： ‘述而不作’(意思是： 但述先圣之言，不自制作)，又说： ‘吾犹及史之阙文’(意思是： 我治史尚能赶上史官，史官书事，有不知者则缺，以待能者。原文是： ‘吾少时犹及见古史官之阙文，今则无之’)，治史坏就坏在有所不知而又不肯阙文。研讨圣贤之作，如今不依据章节句读的分析，妄生异义，穿凿附会，认为遵从先师之教不对，主观臆说却反为得理，轻侮道术，渐成风气。这些决不是先皇诏令选才充实官吏队伍的本意。弥补这些缺陷，忠实于五经原义，承夏商周三代之正道，需专精务本，以儒学为先。臣认为立博士及甲乙策试，应依从名家章节句读分析之说，开考时出50个有难度的题以试考生。解释所用各名家观点多者为上等，引文正确无误者为高论; 如若不按先师的说法，所论的意思自相矛盾者，都算作错误。五经考试各取上等成绩者六人入仕为官，《论语》则不应考了。虽然在这方面的失误，已有较长时间了，但努力去做，或许可能改正。”汉和帝看后，令将奏疏交公卿传阅，大家都认为徐防所言正确，予以支持，于是他的建议遂被采纳。
永元十六年(104)，徐防又被拜为司徒。延平元年(106)，徐防晋升为三宰辅中位最尊、权最大的太尉，与太傅张禹一起参与总领尚书事，多次受到皇帝的赏赐，很受优宠。
同年八月，汉安帝刘祜即位，徐防因拥立新皇帝之大功，被封为龙乡侯，食邑1100户。这年灾异寇贼等祸连续不断，徐防上书自认为是由自己不善治国惹怒了上天的原因，遂被免职，到其封地做食邑者去了。东汉的三公因灾异而被免职之事，就是从徐防开始的。
不久，徐防病逝，他的大儿子徐衡应是食邑与爵位的当然继承人，但徐衡将这些都让与了弟弟徐崇。几年后，徐衡觉得在家也无所事事，遂外出当官去了。