随着人口的老龄化，痴呆带来的疾病负担也逐渐♪加重，阿尔茨海默病（AD）是晚发性痴呆症的主要原因，破解ADΞ发生以及进展的机制对降低疾病负担来说极为重要。
β淀粉样蛋白（Aβ）沉积是ADો的典型病理特征，它会引起神经元和突触ćf;逐渐丢失，最终引起认知障碍[1]。作为中枢神经系统中专业的吞噬细胞，小胶质细胞在AD的发生发展过程中发挥着重要的作用，Aβ可促进Ċb;小胶质细胞活化为疾病相关小胶质细胞（DAM）。
TREM2和CLEC7A是小胶质细ૠ胞上的免疫受体，♪它们可以激ï活下游的脾脏酪氨酸激酶（SYK），促进小胶质细胞活化成为DAM清除Aβ斑块[2，3]。有研究表明，TREM2缺失或者TREM2R47H突变会损害小胶质细胞活化成为DAM的能力，并减弱其清除Aβ斑块的能力[2]。
以上研究表明，SYK有可能在小胶质细胞响应Aβ刺激过程中发挥关键作用，但是目前并没有直接的证据证明这一猜想。近ડ期，由华盛顿大学医学院Marco Colonna教授♠领衔的研究团队，在顶级学术期刊《细胞》发表研究成果，他们发现SYK确实是小胶质细胞活化成为DAM所必需的，SYK缺失会导致小胶质细胞清除Aβ的能ૄ力显著下降，从而加速AD模型小鼠疾病进展[4]。
更重要的是，他们还发现，对于不能激活SYK的TREM2☞R47H突变型小鼠而言，CLEC7A激活性抗体¦治疗可以帮助激活SYK，从而增强小胶质细胞清除Aβ斑块⊆的能力。
这项研究成果不仅表明SˆYK是小胶质细胞响应Aβ刺激的核心调控因子，同时也提示，激活CLEC7A或许是一种有前景ð的AD◑免疫疗法。
为了确定SYK在AD小鼠的小胶质细胞中是否发挥作用，研究团队检测了5xFAD小鼠小胶质细胞中κSYK的磷酸化水平，发现相比于WT小鼠，AD小Ν鼠小胶质细胞中SYK总蛋白量并未变化，但是S⌊YK磷酸化水平显著上升。
因此▣，研究团队构建了小胶质细胞SYK条件性敲除的AD小鼠模型——Syki△MG´-5xFAD小鼠，给小鼠饲喂他莫昔芬（TAM）即可诱导小胶质细胞特异性敲除SYK，可以用于研究SYK在AD小鼠小胶质细胞中的功能。
研究团队发现，敲除小胶质细胞上SYK后，在非AD模式小鼠（Syki△MG小鼠）中，小胶质细胞的数量并未发生变化；但是在Syki△MG-5xFAD小鼠（会自发AD）中，敲除小胶质细胞上的SYK后，小鼠大脑皮质和海◘马区的Aβ沉积显著增加，并且Aβ斑块附近的小胶质细胞数量显著降低，而远离斑块的▤区域小胶质细胞的密度没有明显变化。体外吞噬功能检测以及体内标记实验均表明，敲除SYK后小胶质细胞吞噬Aβ斑块的能力显著下降。
这些数据表明，SYK对于稳态条件下小胶质细胞的੧发育和自我更新来⌋说不是必需的，但÷是SYK对维持小胶质细胞对Aβ的响应能力来说是必需的。
敲除AD小ੇ鼠小胶质细胞中´SYK损害了Ù小胶质细胞对Aβ的清除能力
既æ然敲除SYK损害小胶质细胞清除Aβ斑块的能力，那么这是否会影响ક到A<D的进展呢？
为了回答这个问题，研究团队对小鼠大脑进行了免疫荧光染色，结果显示敲除小胶质细胞≤的SYK后，小鼠大脑中Aβ沉Â积量明显增加，并伴随着神经元损伤的增加，以及小鼠认知Ä能力的下降。
这些数据表明Ø，敲除小¹胶质细胞的SYK明显加快了AD的进展。
敲除小胶质细胞ća;中的SYK使Aβ沉积ćb;增加，并导致神经元损伤以及认知能力下ⓠ降
接下来，研究团队通÷过单细胞转录组测序分析了敲除SYK对小胶质细胞转录组的影响，聚类分析显示，敲除SYK后，DAM细胞几乎消失了，但是增殖状ર态的小胶质细胞以及DAM前体TM1亚群的数量并未减少。免疫荧光染色也得到了同样的结论。
这些数据表明，敲除SYK后小胶质细胞对Aβ刺激仍有响应，但是并不能完全活化成⌊为DAM。
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敲除SYK使得ρ小胶质细胞不能活化憨成为DAM
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之前的研究表明ⓜ，SYK是≈TREM2信号通路的关键组成部分，同时也是其他受体下游信号组成部分，因此研究团队想知道SYK缺失和TREM2缺失对小胶质细胞的影响有什么不同。
为À了探究这个问题，研究团队整合了SYK缺失小胶质细胞以及TREM2缺失小胶质细胞的单细胞转录组测序数据，分析发现મTREM2和SYK缺失后，小胶质细胞均不能获得DAM表型，但是只有SYK缺失的ˆ小胶质细胞的DAM前体TM1亚群会增加。
这些数据表明，除了SYK通ò路之外，TREM2下游应该还ਮ有一条其他的通路，这条通路也¿能支持小胶质细胞增殖和进展到TM1阶段。
通过对TREM2下游接头蛋白的分析，研究团队发现这条信号通路是TREMϒ2-DAP10。值得注意的是，研究人员还发现，TREM2下游的SYK通路和DšAP10都是小胶â质细胞完全激活所必需的。
SYK与TRéEM2缺失的小胶质细胞具有不同≥的分化能力憨
在之前的研究中，研究人员在人体内发现TREM℘2R47H突变体不能激活SYK，携带这个突变会使小胶质细胞对Aβ斑块的清除能力下降[2]。因此他们想尝试激活其他能够招募并激活SYK的细胞表面受体，来挽救携带TREM2R47H突变的小胶质细胞。最☼终选择了CLEC7A——小胶质细胞上的CLEC7A在AD发展过程中上调。
研究团੪队为TREM2R47H-5xFAD小鼠注射激活性抗CLEC7A抗体后，发现小胶质细胞SYK磷酸化水平升高，吞噬Aβ斑块的能力显õ著增强。这些数据表明，激活CELC7A能够部分弥补TREM2突变导致的SYK激活不足。Å
总而言之，这项研究成果表明，SYK对于小胶质细胞完全活化成为D¡AM来说是–必不可少的，SYK缺失会导致小胶质细胞停留在DAM前体状态，清除Aⓕβ的能力下降，加速AD的发展。
对于携带TREM2R47H突变，小胶质细胞中SYK无法激活的情况，该研究提供了一种解决思路——激活CLEC7A，弥补因TREM2缺失引起的SYK激活不足，进而增强小胶质细胞吞噬Aβ斑块的能力。这提示，我们或许可以开发激活CLEC7A的药物来治疗TREਯ←M2R47H突变的AD患者。
需要注意的是，在这项研究虽然发现CLEC7A激૦动性抗体可以激活SYK并增强小胶质细胞的吞噬功能，但是没有研究ા这种治疗能否减少小鼠大脑中Aβ斑块的数量，以及对小鼠认知的影响。因此，这个研究成果仍待后续研究进一步૮探索。
来自→： 奇点神思
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