文章来源સ૩：nature | 翻译：世界铂金投资协会
目前很难在地球上找到一个░没有钯元素的地方。这种银白色金属是世界上14亿辆汽车催化转化器的⊕关键部件，每时每刻都在向大气中排放钯微粒。采矿业和其他污染源加剧了这种污染。因此，从南极洲到格陵兰冰盖顶部，地球上一些最偏远的地方都探测到了微量钯。
钯在制药方面也是不可或缺的元素。以钯原子为核心的催化剂具有极强的能力来帮助缝合碳-ળ碳键。这种化学反应是构建有机分子的关键，尤其≡是用于药物的分子。瑞典哥德堡制药巨头阿斯利康的药物研究员Per-Ola Norrby说：“我们生产的每一种药物在某种程度上都会经历钯催化的步骤。”钯催化的反થ应非常有价值，2010年，它的发现者获得了诺贝尔奖。
但是，尽管钯的用途广泛，化学家们仍在试图摆脱钯∀金。这种金属比黄金更贵，而且含钯的分子对人类和野生动物也有Ąf;剧毒。化学品制造商必须从其产品中分离出所有微量钯，并谨慎处理这些î有害垃圾，这增加了额外的费用。
德国达姆施塔特的生命科学公司默克的药物化学家Thomas Fuchß举了一个钯催化反应的例子࠹，该反应制造了3公斤的∩药物分子，其原料价格为25万美元。仅钯催化剂一项就使成本增加了10万美元；再从产憨品中提纯又需花费3万美元。
纽约大学有机化学家刁天宁（Tinning Diao）表示，寻找毒性较低的金属替代π品将有助于减少钯废料对环境的危害，并推动化工行业走向“更绿色”的反应。研究人员希望用更常见的金属，如铁和镍来§替换钯，或者发¿明无金属的催化剂来完全回避这个问题。
ⓓ ‹ 在过去二十年中，研究人员多次报告发现了无钯催化剂。但在这个ⓜ领域目前出现了一种死循环，每一个预示性的发现最终都被证明是一个错误。
紧接Ād;着，去年取得੦了一个令人兴奋的成果。2021年 1月的一份令人震惊的报告似乎将∃无钯梦想置于可及范围之内。中国的研究人员报告称，“碳耦合”反应是制药工业中最常见的碳键形成反应之一，可以在不使用钯或任何其他金属的情况下进行催化。Norrby说，如果这一发现得到证实，那这一反应将改变我们对碳键形成方式的所有了解。
化学家们兴奋中又带有一些怀疑。世界各地的研究人员试图在自己的实ણ验室中验证这一非同寻常的说法。两个月内，三个团队发表了预印本（同行评审前的工作ࣻ论文），认为钯污染催化了耦合反应。
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事实证明，这些批评者是对的（见下图“碳耦合”）。这¥个与实验发现的并不一致的事实，以及这个错误是如何产生的问题，已经主导了分析化学和药物化学界的讨论。这一故事给我们敲响了警钟，告诉我们化学家要想让他્们的研究反应和实验室免受钯污染是多么困难。
€ 警示故事
英国化学家Nicholas Leadbeater说，当他看到这些新的说法时，脑海中闪过的第一个念头是：“我们回来了。”2003年，Leadbeater在伦敦国王学院（Kingπ ‘s College London）研究无钯碳耦合反应。他的团队试图通过铜化合物和微波加热的组合来催化常见的反应。但当他们在没有任何金属进行对照实验的情况下，反应仍然有效。Leadb⊇eater和他的同事们明白这是一项多么了不起ϒ的壮举，他们煞费苦心确保钯没有混入反应中。
该团队的论Á文收获了巨大的赞誉，Leadbeater确信这一发现将是他职业生ƒ涯的关键。紧接着，他把研究小组搬到了斯托℘尔斯的康涅狄格大学，之前的一切实验都不能如法炮制了。他说：“无论我们怎么努力，都无法成功。”
ⓦ 经过数月的研究复盘，Leadbeater找到了问题的根源。从英国化b2;学品供应商处购买的一种普通试剂被微量钯污染，约为十亿分之五十（p.p.b．），而在美国购买的同一产品中没有这种微量钯。“这足以催化我们的实验反应。”他说。Leadbeater从未收回他的原↓始文件。相反，研究小组发表了一份分析报告，表明无金属反应可以产生少量所需的分子，但钯污染是之前报告结果的始作俑者。
同样的问题发生在2008年，芬兰坦佩雷理工大学的RoberÄt Franzén和他的同事发表了一篇论文，报告了另一种碳耦合反应的铁催化反应。英国布里斯托大学Robin Bedford领导的一个研究小组发现钯污染物是罪魁祸首，并发表了一篇关于假阳风险的“警示故事”。芬兰团队的论文被撤回。Norrby说，即使他的团队成†功开发出镍催化反应，最初也受到钯污í染的困扰，阻碍了进展。
研究人员表示，化学文献中充斥着与钯相关σ的争议，其中一些已经真相大白，而另一些则一直存在à争议。“这已经成为一个雷区。” Leadbeater说。
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幽灵催化作ä用ù
药用♠化合物通常是大而复杂的分子，因此化学家必须逐步合成。碳耦合反应将这些碎片连接在一起。但刁天宁说，如果在没有催化剂的情况下，建立和断开耦合配体之间的键所需要的能量会使这些反应变慢。她表示，钯催化剂特别擅长克服这些能量障દ碍，因为这种金属独特的电子结构使其成为多″种分子碎片的媒介。
但是钯化合物现在被广泛使用，以至于金属无处不在。由莫斯科俄罗斯科学院ValeⓠntineAnanikov在2019年领导的∈一项研究表明，即使是化学实验室中经常用于混合液体的旋转磁力搅拌棒上的划痕，也能捕获微量钯，足以引发一些反应。Ananikov说，这种“幽灵催化作用”可以使反应看起来像在没有催化剂®的情况下进行。他说：“人们必须非常小心，因为钯可以穿透受污染的实验室器皿，以及化学品和溶剂中的杂质。”
Η μ 被污染的磁力搅拌棒可以捕获微量的金属，这可能会催化化学反应。图源：Pentsak， ƎE． O．， et al．/ACS Catal．
那些极具经验的化学家有能力避免有害钯渗入，他们遵循严格的协议来限制其传播。布达佩斯Eötvös Loránd大学的合成有机化学家Gergely Tolnai和Zoltán NoΡvák将钯的使用限制在研究实验室的指定象限内。Tolnai的团队还用特定的õ金属标记了实验专门使用的刮刀，以避免任何可能的交叉污染。Bedford的实验室禁止研究人员共享玻璃器皿，当可能出现钯污染时，他们会使用新的搅拌棒。他们甚至将市售的超纯试剂用于⊃去除残留的钯。研究人员还分析了最终反应混合物的污染情况，以防未知试剂在反应过程中引入杂质。
Tolnai说°：“€વ我们对任何与钯有关的事情都有点迷信。”
ੜ三年预憨防措施♨
中国化学家在202੭1年报道了一项无钯反应，ਭ声称他们的碳耦合催化剂不含金属：ੈ只有一种称为胺的含氮结构的有机分子。问题是他们使用钯来制造胺催化剂。
合肥理工大学的徐华健（音译，下同）和合肥安徽大学的余海珠（音译，下同઼）领导的团队知道，这种合成过程中残留的☜钯可能会妨τ碍他们之后的实验。所以他们竭尽全力确保这种情况不会发生。
首先，研究人员使用一种色谱法从钯中提纯出了胺催化剂，其原理是具有不同极性（一种与电荷分布相关的性质）的分Χ子以不同的速度通过硅胶。这旨—在将催化剂从任ⓣ何残留的金属络合物中分离出来。
ã 然后，他们将纯化的胺催化剂与清除剂复合▥物混合，这种清除剂复合物理é论上能结合并去除残留的钯。
最后，他们将胺催化剂样品浸泡在硝酸溶液中，将化合物溶解成碎片。这将释放出有机化合物中残留b3;的钯原子。然后，可以使用质谱法对这些酸溶解部分进行分析，以根据质☎量和电荷寻找钯存在的任何信号。其他研究人员表示，该技术是检测金属污染的黄金标准。
这些实验表明，在催化剂或反应混合物中，钯和任何其他潜在活性金属的含量不到十亿分之一。2021 年2月，徐华健在一篇博客中写道，即使研究人员有η意在反应中添加钯，如果没有胺催化剂，产物也不会∑形成。（该博客后来被撤回。）他还写道，研究团队在《自然催化》上发表论文之前，花了三年多的时间复制和验ਖ਼证了这些结果。
℘ Bedford说，这都是明智的预防措施。当他和他的同事试图遵循论文的方法复制这项工作时，结果始终是可重复的——直到据称至关重要的胺催化剂在没有钯的情况下被制造出∅来。然后，反应停止了。
િ ઘ澄清事实
《自然催化》报告发表后几周内，各方就开始 试图独立验证报告的真实性。随着这篇论文在推≥特上的研究人员之间流传，化学家们很快ੇ就开始关注胺催化剂合成所带来的潜在并发症。科学合作开始从推特的帖子中联合起来，很快就发表了批评这项研究结果的预印本。
截至20‰21年 2月，Tolબnai和 Novák报告称，制造胺催化剂后残留的微量钯杂质是反应的真正催化剂。2021 年3月，Bedford和他的同事报告了确切的钯化合物——化学家ó已经知道这种化合物是一种高活性催化剂。
徐华健和余海珠的团队并不知道，胺催化剂合成过程中留下的钯形成了一种金属络合物，这种金属络合物神 奇地逃避了他们的净化提纯工作。这种络合物与催化剂ફ本身具有相似的极性，因此在研究人员使用的色谱协议中，两者不会分离。徐、余和他们的同事还选择了一种不易与这种特定化合物结合的溶Β解剂。金标准光谱技术也漏掉了残留的钯，因为硝酸消化制备不足以分解络合物，因此仪器没有报告钯的明确信号。Novák说，只有在高温下使用浓酸，才有可能分解钯的侵入物。
2021年 4月，宾夕法尼亚州匹兹堡大学的有机化学家Kazunori Koide和他的同事发表了关于该反应的第三组发现。Koide的团队开发了一种新的检测系统，涉及一种分子传感器，当它与溶解的钯反应时¨会发出荧光。该小组的分析证实了钯污染的存在。Koide正在与位于新泽西州Rahway的默克ઢ研▤究实验室的合作者合作开发该平台，作为质谱法检测钯掺杂物的替代品。
2021年 3月，《自然催化》发表了一篇关注徐和余团队论文的社论，表达了对此事的担忧，但该案件过了九个月才正式结∪案，徐和他的同事于2021年 12月8日正式撤回了该论文。与此同时，《自然催化》出版了Tolnai和Novák， Bedford 和Koide团队的同行评议版报告。在撤回声明的同时发表的一篇社论中，《自然催化》的编辑表示，相关编辑和作者（包括评论家）不想匆忙审查最初的声明，只有在所有相关人员都同意原始结论存在缺陷后，ઍ才会撤回声明。
徐华健和余海珠拒绝回答外界的提问，只在一封电♬子邮件™中承认用于制造胺的钯是“误判”的主要原因。徐华健补充道：“这一事件和之前的许多报告也反映出，非钯催化的经典耦≈合反应的挑战确实非常困难”。
在相关社论中，《自然催化》的编辑表示这一插曲证明了自我纠正৻科学的有效性。他们还指出，在论文的初步同行审查期间就有人提出了对微量钯的担忧，但科学家的测试似乎排除了金属污染的可能性。一位发言人表示，这篇社论是该杂ৄ志对此事的完整声明。
Bedford说，在某种程度上，考虑到论文方法中描述的层层预防措施，研究人员只是运气不好。Tolnai 和Novák表示，在一项使用有机合成、反应动力学和分析化学等多学憨科方法的研究中，评论家需要对许多学科领域有Π深入的了解才能弄清问题的真相。Novák得知光谱分析有问题，只是因为他和妻子Zsuzsanna Czégény（布达佩斯材料与环境化学研究所的分析化学家）一起在早餐Ψ时阅读了这篇论文。虽然Czégény不是金属检测光谱学的专家，但她认识到样品制备方法的问题，诺瓦克和他的同事后来在论文中证明了这一点。
推特上的即时讨论、预印本的Υ快速发布以及自然催化发表随之而来的担忧确实证明了化学家可以如此迅速地审查无钯声明。只有一篇于2021年10月发表在《化学科学》上的论文引用了徐和余在撤回之前的研究结果。该论文的作者之一、中国武汉华中科技大学的谭必恩在一份电子邮件声明中表示，â他的团队渴望将徐和余的“突破性进展α”应用于他们自己的研究。他说，这些方法具有高度的可复制性，他没有看到社交媒体上的批评，因为他不使用推特。谭说，直到他的论文发表后，《化学科学》的编辑让他注意到这些问题，他才知道这些担忧。谭和他的团队在一个月后收回了论文。“这项研究花费了我们大量的时间和金钱。”他说。
Ąf;锐意进取će;ι
许多研究人员表示，他们从未停止寻找替代方法构建无钯碳ੋ基分子。科શ学家们继续一步一步地研究钯问题，到处寻找由含铁或镍的特殊化合物催化的反应ćf;。
但迄今为止，这些孤立的例子难以从学术实验室的小批量反应过渡到制造商œ的大规模生产需求。óFuchß说，制药行业的工艺化学家仍然只有少数几种替代催化剂来执行其常规反应的一小部分。
刁说，即使化学家不能完全放弃钯，寻找替代催化剂仍然可以揭示构થ建分子的新方法。她希望，更多地了解成功的催化剂如何打乱电子以形成新的化学键，可’以“带来不使用钯的新的革命·性化学”。
她的实验室致力于设计镍催化剂，以填补某些钯催化反应的空缺。她将目光投向了有机合成的下一个前沿领域，比如利用œ光能驱动反应的Υ催化剂。她说：“我认为镍的最大潜力是催化钯不能催化的反应。”
这一不依赖钯的耦合反应失败尝试的教训会持续下去吗？研究੩人员表示，现在ટ下结论可能还为时过早。Koiੋde说：“如果十年后这种情况再次发生，我不会感到惊讶。”
翻译：世界☺铂≅金↓投资协会
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