◎ਲ਼本报记者ξ ⇑金 凤
前三代抗抑郁药物都有一个缺点，就是延迟Ï起效。周其冈团队开发的解偶联先导ξ化合物ZZL-7能够快速起效，有可能克服第三代抗抑郁药物依赖于5-HT自身受体脱敏的缺陷，发展成为全新一代快速抗抑郁药物。
厌ς食、沮丧、失眠、烦躁、坐∋立不安……在《希波克▤拉底全集》中，西方医学奠基人希波克拉底将出现这一组症状的病症称为抑郁症。
抑郁症，即使在现代医学高度发达的今ó天，♨仍被称为ⓐ“21世纪最大的杀手”。
世界卫生组织数据显示 ，全球有2.8亿人患有⌈抑郁症。近日，南京医科大学生殖医学国家重点实验室、药学院周其冈教授、朱东亚教授、厉廷有教授联合研究团队发现了治疗抑郁症的新策略，并据此合成ⓡ了一种能够快速起效的候选抗抑郁先导化合物。相关研究论文发表于《科学》杂志。
前两代抗抑郁药存ੋࢮ在副作用♤
“抑郁症的发生与遗传、社会、心理、◑环境和生物化学等多种因素有关，是一种临床综合征，其病因尚不完全明确。长期以Ÿ来，人类也一直没有找到专门治疗抑郁症的特效药，直到20世纪50年代。”论文通讯作者周其冈告诉科技日报记者。
抗抑郁药物的发现纯属意外。周其冈介绍，最初有医生发现，患者બ在服用治疗结核病的异烟ⓡ酰异丙肼（以下简称异丙肼∃）后，心境、食欲及幸福感显著提升。
以异丙肼为代表的抑制单胺氧化酶发挥作用的药物，后来被视为第一代抗抑郁药物。异丙肼的发现激发了科学家开发抗抑郁药物的热情‾。很快，第二代抗ⓨ抑郁药物的代¶表——丙米嗪被筛选出来。这一类药当时被用来治疗精神分裂症。
最初无心插柳的两代抗抑郁药物都将药物લ靶点指向了5-羟色胺（5-HT）。“5-HT能调节我们的认知功能，尤其૦是情绪和情感。神经突触间隙的5-HT含量下降会令我们感到焦虑、沮丧，直至患上抑郁症。虽然第一代抗抑郁药物可以抑制单胺氧化酶的活性，升高神经突触间隙5-HT的含量。但是单胺氧化酶在体内大量存在，抑制其活性会导致严重副作用，如在肝脏中也存在单胺氧化酶，如果对其进行抑制就会出现肝脏毒性。”周其冈说，“目前第一代抗抑郁药物异丙ϑ肼基本上已经退市，不再使用。”
对第二代抗抑郁药物的∼研究则发现，这类药物也主要是通过抑&#ffe0 ;制5-HT转运子（SERT）和去甲肾上腺素转运子（NET）分别对神经突触间隙5-HT和去甲肾上腺素的重吸收，来升高5-HT和去甲肾上腺素的浓度，从而发挥Ù抗抑郁作用，但是也有较多副作用。
“基于一系列发现，20世纪60年代，科学家们提出ñ了经典的抑郁症‘单胺假说’：神经突触间隙可有效利用的单胺类φ神经递质浓度明显下降，会导致抑郁症；升高神经突触间隙单胺类神经递质浓度，主要是5-HT的浓度，可产生抗抑郁作ષ用。”周其冈说，这一假说延续至今，目前学界公认的抑郁症主要致病机制依然是大脑中神经突触间隙的5-HT减少。
Þ
—急À需快速起效的抗抑郁新策略
“单胺假说ρ”的确定，为抗抑郁药物的研发按下了快进键。20世纪80年代末，氟西汀上市。其Ċa;抗抑郁效果更加显著，副作用更少，至今为临床一线抗抑郁药物，并被视为第»三代抗抑郁药物。
“然而，基于‘单胺假说’开发的抗抑郁药物都有一个缺点，就是延迟起效。在临床上患者服用这些抗ઢ抑郁药物，需要2—4周才开始显现♣疗效，这严重阻碍了在重症抑郁患者急性发作期对其症状进行控制。此外，这一类药物有时仅对部分患者有效、疗效不稳定。”周其冈说。૪
这些弊端的由来，要从SERT抑制剂的作用机制说起。周其冈介绍，这类抑ભ制剂可以阻断5-HT能神经突触后组织如皮层和海马的SERT，激活5-HT受体，以此升高5-HT浓度，从而发挥抗抑郁作用。但问题是，它们在5-HT起源脑区则会起到相反的作用：在大脑中缝背核，大量的5-HT在¸这里合成再通过神经元发射到全脑，抑制剂升高了该区域的5-HT含量，但却激活了5-HT自身受体负反馈作用，导致5-HT能神经突触后组织的大脑皮层、海π马等脑区突触间隙的5-HT减少，诱导抑郁。
“这就导致了SERT抑∉制剂需要等到大脑中缝背核5-HT自身受体脱敏后，才能显现抗抑郁效果。另外，中缝背核5-HT自身受体脱敏的不稳定，就导致了部分患者无效、疗效不稳定等其他缺陷。”周ćb;其冈说。ੇ
如何找到一个安全、快速、¡有效的抗抑郁新策略？2009年，周其冈团队受到了一项研究੩的启发。该研究发现大脑中缝背核神经元型♦一氧化氮合酶（nNOS）和SERT能相互作用，并且论证了nNOS能影响SERT在细胞膜上的表达，可惜其病理学和药理学意义没有被意识到。
2011年，周其冈团队注意到nNOS在大脑中缝背核高ⓔ密度表达，并且SERT-nNOS高度共定位，也就是说同在ⓟ大脑中缝背核5-HT能神经元的体树突部位，只要有nNOS，基本就有äSERT，反之亦然；而在5-HT能神经突触后组织基本不存在SERT-nNOS共定位。他们意识到，大脑中缝背核的SERT-nNOS高度共定位，可能为诱发抑郁症提供了推手。自此，该团队开始了漫长的探索之旅。
“▧拆散²”两个蛋白成快速抗抑郁关键હ
基于前期的积累，周其冈团队将研究目标集中在大脑中缝背核的5-HT能神经元的体树突。在这里，n‚NOS与SERT“亲密无间”。而且，在小鼠实验ϖ中，该团Ċc;队发现它们的相互作用成为诱发抑郁症的帮凶。
“我们让健康的小鼠处于慢性应激环境里，例如把它们放到小瓶子里或者在笼子里释放小鼠天敌的气味等，小鼠就会变得警觉、害怕，过了一个多月，小鼠就抑郁了。”周其冈说，他们研究发现，慢性应激后，小鼠大脑中缝背核的5-HT能神经元的体树突Ú中，SERT与nNOS之间的相互作用增加了，而且SERT从细ℑ胞膜上掉了下来。这导致细胞间隙ਲ਼5-HT浓度增高，激活5-HT自身受体负反馈，诱发抑郁。
该团队尝试了一种新方ઞ法，他们将“亲密无间”的SEçRT与nNOS拆开，增加中缝背核细胞膜中的SERT，减少细胞间隙的5-HT，降低负反馈，刺激5-HT能神经元放电，导致5-HT能神经突触后组织的突触间隙5-HT浓度急剧增加。这种方法不依赖于5-ੌHT自身受体脱敏，可发挥快速抗抑郁作用。
根据这个新靶点，该团队合成了SERT-nNOS解偶联先导化合物ZZL-7。“SERT和nNOS之间偶联相当于手拉手，我们模拟了一个SERT的‘假手’与nNOS的‘手’结¥合，所以SERT的‘真手’与nNOS的偶联就被阻断了。”周Υ其冈说，在为Ņ小鼠注射ZZL-7后的2小时，这一化合物发挥了抗抑郁作用。
“小鼠在悬尾实验、强迫游泳实验中的活动时间增加了，这意味着它们的行为绝望减少；同时小鼠喝糖水的比例也增加了，这表明小鼠能体验到快感。”周其冈认为，这说明SERT-nNOS解偶联先导化合物ZZL-7能够快速起效，有可能克服第三代抗抑郁药物依赖于5-HT自੨身受体脱敏的缺陷，发展成为全新一代快速抗抑郁药物£。
ψ十年磨一剑，终于找到治疗抑郁症的新靶点Α，但在周其冈看来，这只是ટ万里长征的第一步。
“基于一个靶点研发药物，往往需要十年以上，耗资几亿元，需要大量的安É全评价和药物筛选，特别是要找到特异性好、成药性高的化合物。例如药物进入人体后，要考虑让其只跟SERT或者nNOS结合，而不与人体其他蛋白发生作用，这样才能在具备成药性的同时，尽量避免副作用。”周其冈表示，开发安全有效的快速抗抑郁药物◙，并使其进入临床治疗仍是他们未来的主要任务。
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