《细胞》：为什么女性更容易患阿尔茨海默病？|突触_新浪科技_新浪网

阿尔茨海默病૥（AD）ૣ是一种神经退行性疾病，随着人口老龄化，AD患者人数越来越多，现有研究显示，女性患AD的风险约为男性ⓢ的两倍[1]。

造成此性别差异的因素一直ૣ存在争议。有观点认为，可能是因为有更多的女性活到老年，使得女性患者绝对数自然大于男性[2]。但是，也有૊研究指出女性特有的激素变€化是其具有AD高风险的原因之一[3]。

截至目前，女性高易感AD的分子机制尚未得到阐明。最近，美国凯斯西储大学医学院Jung-A.A.Woo和David E.Kang研究团队在著名期刊Cell上发表º重要研究成果[4]。该研究提出了૧X染色体基因表达的泛素特异性肽酶11（USP11）可能是导致女性AD风险升高的原因。USP11可以使tau蛋白去泛素化，从而导致了ⓛtau蛋白的病理性聚集。

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更重要的是，研究人ਭ员发现雌性小鼠和女性大脑中有着更高的USP11水平，并进一步验证了敲除usp11可以保护雌性小鼠免于tau蛋白病理影响，从而૟改善认知障碍。

若能ϖ抑制USP11介导的tau蛋白去泛素化，会减少女性对tau蛋白∅病理的易感性。œ这可能为降低女性患AD的风险提供了一个方向。

让我 们Â看一下这项研究是&#ffe1;如何展开的。

tau蛋白的聚集和清除受到各种翻译后修饰的控制，包括磷酸化、甲基化、乙酰化和Ξ∃泛素化[5-8]。其中泛素化主要通过泛素-蛋白酶体系统和自噬-溶酶体通路来完੦成tau蛋白的清除[9]。

一旦tau蛋白的清除过程遭到破坏，那么á↑它就会在神经&#25b3;元内发生病理性聚集，进而导致神经元的破坏。

事实上，人类基因组编码大约100种去泛素酶（DUBs），其中近一半是泛素特异性肽酶（USPs）[10]。为了研究USચPs在tau蛋白调控中的作用，研究人员进行了功能性小干扰RNA （siRNA）筛选，确定了tau¡ 蛋Ε白的两个阳性调控因子USP13和USP11。

鉴于USP11位于X染色体上，∗所以研究人员提è出假设，USP11可能是女性对tau蛋白病敏感的原因之一。×

研究人员通过‌细胞转染技术发现， ◙USP11的过表达显著增加了不溶性tau蛋白（神经元纤维缠结的主要成分）而未改变可溶性tau蛋白સ。这表明USP11促进了tau蛋白的不溶性和病理聚集。

A-B：UÝ੊SP11促进tau蛋白的&#25d0;不溶性

C：દUSP11࠷增加tau蛋白的病ࣻ理聚集

当研究人员将USP11加到tau蛋白泛素结合物中24小时后，除赖氨酸254外，几乎所有的泛素结合物都从tau⊥蛋白中去除。这♥也证实了USP11可以去ਮ除tau蛋白泛素结合物导致去泛素化。

USP੉11去除tau⊆蛋白泛Ñ素结合物

在胚胎发¡育早期，女性有一条X染色体具有转录活性而另一条将失活。然而，有意思的是，有研究曾指出USP11可以逃避这种失活[11-12™]。这也就意味着，相对于男性而言，USP∨11会在女性中存在过表达的现象。

事实也确实如此，研究人员发现，AD女性患者大脑中USP11含量与tau蛋白病理的正相关性确实比男性更高⌋一些( r2=0.♠5759，P<0.0001)，在多元线性回归分析后，此结果仍有意义。这说明USP11的累≤积可能是女性tau蛋白病理的驱动因素。

E-F：USP1Ε1与女性ઢtau蛋白病ⓣ理强相关

接下来，研દ究人员在小鼠中敲除usp11来એ验证对tau蛋白病理的清除影响。¡

结果发现，与未敲除usp11的雌鼠（tauP301S）相比，敲除usp11的雌鼠（tauP3੨01S;usp11-/-）大脑中，不溶性的总tau蛋白和磷酸化tau蛋白减少了50%左右。虽然tauP301ટS;usp11-/-雄鼠的不溶性tau蛋白也有所减少，但其清除效应不及雌鼠。

研究人员进一步对5个月大的雌鼠脑切࠷片进行了电生理记录，来验证USP⊇11⊂的敲除对突触间连接强度的调节影响。

▣研究人员通过双脉冲易化（PPF）和长时程增强（LTP）实验发现，tauP301S雌鼠的场兴奋性突触后੪电位（fEPSP）比值←显著降低，且tauP301S雌鼠脑切片在1小时内LTP严重钝化。

然而，tau€P301S;usp11-/-ા雌鼠表现出的fEPSP比值与LTP的诱૪导和维持是正常的。这表明usp11的敲除可恢复突触可塑性，从而改善认知障碍。

C：5月બ龄雌鼠PPF的ý定量分析ો

੢D：5ટ月龄雌鼠LTP的ε定量分析

最后，研究人员通过水迷宫的获得性训练和探查试验发现，与tauP301S雌鼠相比，tauP301S;usp11‚-/-雌鼠发现隐藏平台的时间明显更短，进入靶区平台的时间也更短，空间记忆能力增强，这说明usp11的敲除可以改善雌鼠的空间记忆障碍。然而，usp11એ的敲除对雄鼠的空间记忆改善意义不大。

总的来说，性别是除年龄和APOE ε4以外的散发性AD的重要风险因素。本研ⓡ究结果提示，女性大脑中USP11的生 理性表达高于男性，更容易受tau蛋白负担的影响。若能抑制USP11介导的tau蛋白去泛素 化可能会为AD女性患者的治疗提供一个新的方向。

来自： 奇点神思∩

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