谁在掌控睡眠时间_新浪科技_新浪网

■本报记者ⓨ 韩≥扬眉©

睡眠对每个人来说至关重要。但为什么有▩的人只需睡四五个小&#256f;时就精力充沛，而有的人却需更久的睡眠时间来ⓔ恢复精力呢？

北京生命科学研　究所资深研究员刘清华团队通过对小੘鼠的研究，发现了调控小鼠睡眠时间的关键信号通路，阐明了睡眠时间受转录调控的分子机制，帮助人们理解人类的睡眠异常现象，并为修复或调整睡眠提供指导。相关研究成੏果12月8日在线发表于《自然》。

੓建平&#263b;台破解难题∞

睡眠广泛存在于脊椎动物和无脊椎动&#263c;物中。然而，不同动物的睡眠时间却存在巨大差异，比如长颈鹿每天只需要两小时睡眠，而蝙蝠需要20小时。与此同时，同类种群内▥部也存在着拥有不同睡眠模式的ઐ群体，如天然短睡眠者、发作性睡病者、睡眠状态提前综合征患者等。

“在进化过程中，这些€睡眠模式上的不同也许是由不同¬物种的基因组决定的，一些特异的遗传突变也能够解释同类种群内部少数个体的睡眠异常。”论文通讯作者刘清ⓡ华告诉《中国科学报》，研究睡眠调控的分子机制对理解和治疗睡眠相关疾病至关重要。

关于睡眠基因研究中，较为突出的工作之一是日本筑波大学教授柳◙沢正史等在小鼠☏的正向遗传学筛选中发现了一个“Sleepy（嗜睡）”突变体。该突变体中Sik3基因的点突变造成外显子13的跳读，这使得它表达具有“嗜睡”功能的突变蛋白，从而使突变小鼠每天睡眠时间增加4至5个小૤时。

刘清华说，这一工作表明了Sik3基因对睡眠调控的重要性，但是还不清楚内源Ï调控♡睡眠的૤核心机制与分子通路。

睡眠对动物的生੨存是必需的，长期睡眠剥夺会致死，因此调控睡眠的关键基因很可能是必需基因或冗余基因。而当前小鼠遗传研究中，研究必Ø需基因和冗余基因需要繁杂而耗时的小鼠交配，致使很多研究难以开展。这是小鼠睡眠研ø究的一大障碍。

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为了解决这个难题，实验Š室发展了基于腺相关病毒（AAV）的成年小鼠大脑嵌合表达/敲除系统，在此基础上开展睡眠分析。这一系统υ大大加快了研究进程。

Ù寻找调控′ⓕ机理

研究人员首ક先选择敲除了SIK3基因的上游激酶LKB1。LKB1即“肝激酶B1”，是一种蛋白激酶，在包括肝脏、大脑等在内的多个器官中均有¨表达。研究人员在成年鼠脑敲除LKB1后发现，小鼠睡眠时间减少了3小时以上，这说明LKB1也是促进睡眠的蛋白激酶。∑

与ર此同时，研究人员观察到，敲除LKB1后，小鼠大脑SäIK3的T221磷酸化水平下&#266c;降，而在LKB1缺失鼠脑神经元中表达模拟的T221被磷酸化，从而持续激活的SIK3蛋白部分修复了LKB1缺失小鼠减少的睡眠时间，这意味着LKB1-SIK3激酶级联促进睡眠。

研究人员发现LK▒B1缺失鼠脑中组蛋白去乙酰ૡ酶HDAC4和HDAC5被异常激活，并通过干扰LKB1缺失鼠脑神经元中HDAC4/5的转录活性，发现其睡眠时间减少的“特征”被完全恢复。此外，在正常鼠脑神经元中过表达持续性激活的HDAC4/5会减少睡Ÿ眠时间，而敲除HDAC4/5会造成嗜睡的表型。

他们通过筛选发现，另一与HDAC4/5相关‍的转录因子CREB也能抑制睡眠。一系列分析▒和实验结果表明γ，HDAC4和CREB可能结合在相同靶基因的同一位置，并且同向调控其转录水平，这一结果与HDAC4和CREB在睡眠调控中扮演的角色相一致。

进一步研究发现，在૥Sleep&#261c;y小鼠中表达HDAC4CN或CREB均能回补其嗜睡表型，同时能恢复其转录变化。这表明了HDAC4和CΛREB位于LKB1-SIK3下游且调控睡眠时间。

这一系列©工作首次揭示LKB¡1-SIK3-ਨHDA

C4/5-CREB૯是调控小鼠睡眠⊗时间的关键信号通路，阐明了睡眠时…间受转录调控的分子机制。

其中，Lkb1、Sik3、Hdac4、Creb1都是必需基因，而Hdac4和ÓHdac5是冗余基因。运用科研人员发展的成年小鼠大脑嵌合表达/敲除系统，相比传统遗传学通常需要ⓘ1至2&#25c8;年的实验，仅需1至2个月就可以完成睡眠表型分析。

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指⇐导理解人类睡&#25c8;眠疾病

刘清华表示，我们੉建立的ς成年小鼠体细胞遗传睡眠研究平台，¾将为睡眠及其他神经生物学领域的遗传研究带来新的方法和视角。

同时，此次发现的转录分子通路对睡眠的调控作用保守存在于小鼠、果蝇、线虫中，也有可能存在于更低等的动↑物中。੟此外，也Ý有HDAC4相关突变造成人嗜睡的报道。

因此，这×项工作揭示了睡眠时间调控的核心á分子机制，可以帮助我们理&#25a0;解人类的睡眠疾病，并对其诊断和治疗提供指导。

研究睡眠需要了解分子机制与环路机制。刘&#25c8;清华越发意识到，要想回答睡眠是如何被调控的，这两者缺一不可。下一步，他们的研究将集中于⊥这些调控睡眠的分子是在哪些神经元或脑区中发挥功能，以及调控了神经元中哪些过程从而调控睡眠。ò

“在此基础上，我们希望解析睡眠的发生、维持和结束੠在分子和细胞水平上究竟经历了怎样的变化。”⁄刘清—华说。

相⋅关ξ论文信息√：

httpμs://doi.org/10.1038/s4χ1586-‡022-05510-6

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