本报讯 ⓐ美国科学家ઠ的一项研究∉表明，一种保护人类细胞免受病毒侵害的酶，可导致癌细胞发生大量突变，从而驱动癌症向恶性的方向发展。这一发现表明，这种酶可能是未来癌症治疗的潜在靶点。
在这项2022年12月8日发表ⓠ于《癌症研究》的研究中，科学家使用膀胱癌的临床前模型，研究了一种名为APOBEC3G的酶在促使疾病发展中的作用，发现它显著增τ加了肿瘤细胞的突变数量，提高了膀胱癌的遗传多样性，从而加速患者死亡。
“我们的研究结果表明，APOBEC3G是膀胱癌发展的一个重要因素，应该被视ા为未来治疗策略的一个目标。”该研究×资深作者、美国威尔康奈尔医学院细胞和发育生物学助理教授Bishoਜy M. Faltas说。
APOBõEC3酶家族能够通过化学修饰胞嘧啶核苷酸（遗传密码中的“C”）使RNA或DNA发生突变。这可能导致该位置产生错误的核苷酸。包括APOBEC3G在内∠的这些酶的正常作用是对抗HIVÑ等逆转录病毒——它们通过使病毒基因组中的胞嘧啶发生突变阻碍病毒复制。
这些酶的固有危险性表明，必须有某种机制防止它们伤害细胞DNA。大约10年前，研究人å员使用新的DNA测序技术在癌症背景下发现广泛的APOBEC 3型突变。在2016年的一项人类膀胱肿瘤样本研究中，Fa"ltas发现 这些肿瘤中有很大一部分突变与APOBEC3有关，并且这些突变似乎能够帮助肿瘤逃避化疗的影响。
在这项新研究中，Faltas团队通过直接因果实验探讨了APOBEC3G在膀胱癌中的具体作用。APOBEC3Gહ是一种在小鼠中没有发现的人类酶，因此研究小组敲除了小鼠身上唯一的APOBEC3型酶的基因，▒用人类的AP੬OBEC3G基因取而代之。
研究人员观察到，当这些APOBEC3G小鼠暴露于一种促进膀∴胱癌的类似香烟烟雾的化学物质中时，与APOBEC3G基因被敲除的小鼠（ćc;53%患上癌症）相比，它们患上这种癌症的可能性更大（76%患上癌症）。此外，在30周的观察期内，所有基因敲除小鼠都存活下来，而近1/3的APOBEC3Gબ小鼠则死于癌症。
通过鉴定APOBEC3G™的特定突变特征，并将其映射到肿瘤基因组中，研究小组发现了充分的证据，表明该酶在肿瘤中造成了更大的突变负担和基因组¨多样性，这可能▨是APOBEC3G小鼠中恶性肿瘤率和死亡率更高的原因。
“这些发现将为未来’通过药物⌈靶向APOBEC3酶限制或引导肿瘤进化提供信息。”Falt»as说。（李木子）
相关论文信息：http://doi.org/10.ઠ1158/0008ⓙ-5472.CAN-22-2912
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