导语：国内ý首款新冠治疗口服药物审批结"果公布在即，真实生物的阿兹夫定片是否首个获批，成为争论焦点。
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ⓞ新冠疫情走过三年，至今未▦有完全结束的迹象。
作为新冠肺炎治Χ疗产业链上的最后一环，首款◑新冠口服药的审批进程备受关注。新冠病毒蔓延速度快、波及范围广，因此需要具备可快速量产、普及性强和性价比高等特点Ċa;的药物。
截至今年6月底，全球有两款小分子新冠口服药被批准上市，一个是默沙东的MolnupÈiravir（莫纳皮拉韦），另一ા个是辉瑞制药（0Q1N.L）的Paxlovid（帕克洛维德）小分子口服药，¸后者在今年2月得到中国国家药监局附条件批准。
中国尚未有自主研发的防治新α冠口服药获批上市，但有实质性进展的药物和药∩企之间，竞争已相当激烈。👽
目前国内有10款以上新冠口服药项目在进行中，其中有3款进展最快：真实生物的阿Á兹夫定（Azvudine）已经完成中国、巴西和俄罗斯三期临床，开拓药业（9939.HK）的普克鲁胺4月6日公布了美国三期临床数据，君实生物（688180.SH）研Þ发的VV116小分子口服新冠特效药，三期临床试验中，和pÈ药头对头数据已公布。
目前来看，首款新冠口服药基本锁♡定在这¡三款药物之中。
投资界目前关注的焦点是，此前用于艾滋੬病治疗的阿兹夫定治疗新冠的ⓖ实际效果如何？运营者一些结构性的商业瑕疵，是否੩会影响审批的前景？
6月29日，国家药品监督管理局境内生产药品备案信息，公布了阿兹â夫定片已备案的消息。阿兹夫定片生产单位，原仅有北京协和药厂，现已新增河南真实生物科技有限公司（以下简Χ称“d0;真实生物”）。
真实生物也是阿兹夫定片Â的上市许可持有人，如今获得了阿兹夫定片的生产许可资质。这意味着，真实生∠物既可以自己生产阿兹夫定片，é也可以把部分产能外包，委托其他药企生产。
6月30日૪，国家药品੦监督管理局药品审评中心（CDE）“上市药品信息”§公示了真实生物阿兹夫定片的申请上市技术审评报告和说明书。
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作θ为艾滋病治疗的υ前身
最初作为艾滋病治疗的阿兹夫定，是由河南师范¤大学常俊标教授发明，后由真实生物、郑州大学、河南师范大学、河南科学院高新技术研究中心共同研发。阿兹夫定的自主知识产权，બ也归真实生物所有。
新冠疫情爆发后⊕d0;，真实生物开始对阿Ú兹夫定在新冠肺炎治疗中的应用，进行临床研究。
探究阿兹夫定的研发背景，还得从20世纪90年代的“非法血站”说起。⇔90年代初，各地血库血浆缺口很大，于是全国各d3;地都开起了采血站。„
一时间，血站疯狂采血、农ਊ民拼命卖血，成ν为当时一个特殊的现象。仅河南一省，血站就超过了230家，其中驻马店就有3∗9家。
࠷ 由于血站大量不规范采血，针头和输血装置被重复使用，导致艾滋病毒疯狂蔓延。公开数据显示，河南有上万人因ã为卖ઘ血感染了艾滋病。
艾Ê滋病在河南大量发生，由于没有国产药物，艾滋病患者只能选择使用进口药。价格昂贵不说，副作用也ચ比较大。200≠4年，常俊标团队经过深入和长期的研究，研制出自有知识产权的抗艾滋病药物。
药物研发过程是一个艰辛的过程，需要不断、反复⊕地试验Ād;，研发条ਮ件也十分重要。
艾滋病毒体外活性筛选必须要在具࠹备生物三级防护标准的P3实验室进行，合成大量化合物来进行体外活性和毒性的实验。由于国内缺少相关的实验室，研发往往因此ৄ而停∀滞。
受限ⓚ于高È研发风险，常俊♬标团队很难找到同时具备投资意愿和实力的支持方。
2012年，真实生物向常俊标团队抛来橄榄枝，♤独家投资阿兹夫定，还为其开发设立了专门的合作平台。经过三期临床试验ਫ਼，阿兹夫定ਠ终于得以面市。
2021年7થ月，真≡实生物自主◘研发的抗艾滋病1类新药阿兹夫定片获批上市。
该药与核苷逆转录酶抑制剂及非核苷逆转录™酶抑制剂联用，用于治疗高病毒载量（HI☻V-1 RNA≥100000 copies/ml）的成年HIV§-1感染患者。
作为新型核苷类逆转录酶和辅助蛋白Vif抑制剂，阿兹夫定片通过优先审评审批程序，获Ξ附条件批准上市。
Ąe; 阿兹夫定的原理，是通过⇑抑制HIV、ોHCV、EV71等RNA病毒复制，来实现对抗病毒的目的。
根据常俊标的发言可知，阿兹&夫定具有三大特点：一是阿兹夫定的ઘ靶向性很强，并且长效。
二是可解决部分患ℑ者产生耐药性ï的问题，与现સ有市场药物如3TC（拉米夫定）等，不产生交叉耐药性。
☼ 三是双靶向药物不仅可以阻断逆转录酶，还能抑制艾滋病毒ⓩ的Vif辅助蛋白。á
ß根据国家药品监督管理局药品审评中心，2022≥年6月公布的阿兹夫定片申请上市技术审评报告显示：统计学审评结论为，建议临床审评部门 关注申请人拟定的事后非劣效界值10%或5%的临床合理性。
由于申请人事先未明确研究设计，未建立明确的研究假设，未考虑多重性问题等，虽然给ੋ出了事后非劣效界值并进行了非劣效检验，但已经导致进行统计推断的β先决条件缺失，仅能对其分析结果进行复核，建议临床审评部门对分析结果进行综合评价。
有业内é人士根据这个结论看，认为阿兹夫定的药效也并不ૢ是想&#ffe0 ;象中那么好。
ö Β …疗效如何？
根据目前的研究进展ξ，阿兹夫定不只适用于–艾滋病毒，还适用新冠病毒和手足口病毒的治疗。
早在2♣020年初新冠病毒爆发时，一些被筛选出来的抗病毒药物，就被投入到⌉治疗一线。
中国临床实验中心官网显示，2020年2月15日，一项注¿册题目为“阿兹夫定片治疗新型冠状病毒感染肺炎（COVID-19）的随机、开放、对照临床试验（注册号ChiCTR200002985ਪ3）注®册成功，总入组人数为20人，研究实施时间合计2个月。
2020年10月，常俊标在Nature子刊《Signal T👽rans♡duction and Targeted Therapy（信号传导与靶向治疗）》发表了标题为《Azvudine（FNC）：a promisin🙀g clinical candidate for COVID-19 treatment（阿兹夫定（FNC）：一种有前途的 COVID-19 治疗临床候选药物）》的论文，介绍了这项研究的结果。
该研究的κ初步临床实验的结果较为理想：在实验组Ρ10例患者当中，4天内第一次核酸转阴率达到90%，相较而言，常规治疗组4天内第一次核酸转阴率仅仅10%。
更值得一▤提的是，实验Í组中有一位患者入院治疗了20Æ多天，采用很多方案核酸检测均未转阴，而在服用了阿兹夫定药物后的第五天，核酸检测就转为了阴性。
∉ 在2022年4月16日举办的中国医药发展大会上，中国医学科学院学部委员、中国工程院蒋建东Ζ院士根据之前20人临床数据对阿兹夫定的临床药效进行了说明：患者口服用药3-4天核酸转阴，平均用„药时间6-7天，平均9天出院。
并且，与其他药物不ફ同的是，阿兹夫定对多日用其他药物无效的病人也同样有效，Ι对重ૣ症与轻症的治疗效果相似。
同时，蒋建东院士也介绍了相关进展：2020年2月阿兹ધ夫定被发现可以用于新冠病毒治疗后，当年4月中国国家食品和药品监督管理局（SFDA）批准了阿兹夫定的抗新冠三期临Ċb;床试验，目前已结束。俄罗斯和巴西结果已经报批。
ਨ ≡定价如何？
“ 新冠病毒本身，是ⓣ一种单股正链的RNAω病毒，当其进入宿主细胞后，其刺突（S）蛋白与人体细胞受体ACE2结合，会释放出病毒RNA。
病毒R☎NAℑ在宿主细胞中的核糖体翻译成两条多聚蛋白pp1a…和pp1ab，这两种多聚蛋白被3CLpro和PLPro切割，裂解为多种新冠病毒所需的非结构蛋白（NSP）。
NSP在3CL蛋白酶和PL蛋白酶的作用下拆装再重组，形成એ具有功能结构的蛋白。3CL蛋白酶抑制剂可以抑制3CL蛋白酶的活性，ćc;起到干扰病毒复制过程并达到抗病毒的作用。
辉瑞制药开发的Paઘxlovid是全球第一款针对新冠病毒的口服3C♣L蛋白酶抑制剂，属于小分子口服新冠药。
在其三期临床结果中显示，轻中度新冠患者在确诊三天≡内服用此药，住院或死亡风险可降低约8੭9%。Paxlovid在新冠治疗中的表现，不仅可以与抗体治疗相媲美，还显著优于默沙东的MolnupiraΨvir约50%。
当前所有新冠口服药物，只有作用于3CL蛋白酶靶点的Paxlovid的治疗效果♣相对最好，∉因此得以在国内获批。૮
但从美国国家过敏症和传染症研究所所长安东尼Ąe;·福奇的ća;个人治疗经历看，他在接受辉瑞抗病毒口服药治疗后，ૢ经历了比第一次阳性情况更为糟糕的“症状反弹”。
有些患者在经历5天Paxlovid疗程>治疗后，抗原检测为阴性，病情也有所好转。但几天后抗原检测再度变ϒ为阳性，新冠的症Ý状也再次复发。
虽然Paxlovid在美国被授权用于治疗新冠肺炎的治疗，但在新冠病毒感染初期回复后的૧2-8天内，重新复发、检测复阳的情况出现的频率越来越²多，发展成重症的Ω风险也越来越大。
从作用靶点来看，阿兹夫定作用于RdRp（RNA聚合酶），与辉瑞的Paxlovid作用于3CLpro（3C-l¦ike pⓥrotease ）不同，但与默沙东的Molnupiravir相似。
不同的靶点各有利弊。奈玛特韦可阻止复制，但不能清除；阿兹夫定可以清除，但不能阻止复制，所以两个药物都采用A+B组合方案™来解决ⓙ自己短板ઞ。
Paખxlovid的A+B方案，即PF-07321332 （Ý也叫奈玛特韦）+利托那韦的组合；而ઠ阿兹夫定则使用阿兹夫定+可利霉素构建组合方案。
࠷ 另外，单纯从定价看，阿兹夫定ąc;片有极大的♬比较优势。
根据已公布的数据，辉瑞的Paxlovid在美⌉国地区的采购价格，为每疗程529美元，约合人民币35Āe;60元，且Pax◊lovid被临时性纳入了中国医保支付范围后，采购价格为2300元/疗程，依旧偏高。
根据ૠ北京日报报道，真实生物专家在会议中曾透露，阿兹夫定治疗新冠૩的单个疗程为7天，每天5毫克使用量，a0;一个疗程35毫克。
对应目前艾滋病用药的定价，治疗新冠ਊ单个疗程对应价格仅为900元。一旦规模⁄量产，原材料药还将进一步下降，可降低至40万/公斤。
对应原料同比例下降，单个疗⌊程仅需240元。一旦上Ÿ市后，预计定价ળ最多只有辉瑞Paxlovid的1/10。
相比ë国内大分子药解决方案——国产首个获批的新冠药，腾盛博药（2137.ÂHK）安巴韦单抗/罗米司韦单抗注射疗法来看，该联合疗法由安巴韦单抗1000毫克和罗米司韦单抗1000毫克组成，共计2000毫克，其单人ࢵ份定价也在1万元人民币以内。
在海外同类产品中，一般采取政府采购的模式，每人份在1500-200ÿ0美元区间，相比来说国内定价在10000元以内较为便宜。但在国内，相κï对小分子药，价格仍然相对偏高。
仅在价格这一点上，相比辉瑞的Pax∀lovid和腾盛博药的安巴韦«单抗/罗米司韦单抗注射疗法，阿兹夫定具有相当的优势。
背后合作方€ćf;
以辉瑞的Paxlovid最后代理ς权落在中国医药（ૢ600056.SH）的案例来看，作为潜在国产首个ćb;获批的口服特效药，阿兹夫定也有很大可能被列为国家战略储备物资。
ξ一旦⌈审批通过，阿兹夫定的商业化环节ú操作者，大概率会落在央企、国企范围内。
获批在即，潜在获批对象之一的阿兹夫定，成为众多企业争相合作的“香饽饽”。多家企业均与真实生物达成了合作，争取能分一杯羹。
今年4月26日，新华制药（ª000756.S👽Z）率先披露与真实生物签署《战略合作协议》的消息。
新华生物将成为阿兹夫定等产品在中国、及双方同意的其他国家的产品生×产商和经੫销商。消息发布后，新华制药ϖ连续8个交易日一字涨停。
新华制药隶属国有▥背景的华鲁控股集团医药板块，是中国第一家Ó化学合成制药企业，公司在销࠽售渠道和销售经验储备相当丰富。
5月8日，华润双鹤（600062.SH）发布公告称☼，其与真实生物在北京签署了《战略合作协议》及《阿⇑兹夫定片ਯ委托加工生产框架协议》。
协议规定，੧双方将利▦用各自人才储备、研发技术等优势，进行新产品、新ⓐ技术和新工艺的研发合作，推动真实生物创新研发产品落地。
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同Āe;时借助华润双鹤的营销网络，提升真实生物产品在☞各终端的医疗覆盖，发展渠道增值业务。
੩消息发ઽ布ð后，华润双鹤连续两日一字涨停。
另外，做原料药起家的奥翔药业（603229.SH）亦发布公告称，旗下全资子公司已就阿兹夫定片的加工生产Η与河南真实生物科技有限公司签订了《委托加工生产框架协议》和《药品委托生产质量协议》。ζ
此ਠ后三个交易日奥翔药业连续上涨，其中两个交易日涨停，5ν月10日股价以86.53元收盘，创历史新高。
早在2020年10月和2021年8月，真Η实生物就已获得外部资金支持，完成两轮融资，其中B轮融资1亿美元，由倚ë锋资本、盈科☎资本领投，迪赛诺、亚商资本、富强金融跟投。
融资资金将用于੭产品研发、临床项目ળ注≠册和已获批上市的全球首个双靶点抗艾滋病1类新药阿兹夫定的商业化拓展等。
市场争议
ો真实生物历史股东和关联企业信用瑕疵ƿ问题，是资本市场对真实生物能否顺利æ过审的疑虑之一。
天眼查APP显示，2012年河南真实生物科技有限公司在河南平顶山注册成立，北“京兴宇中科投资有限公司及王朝阳（原实控人，已于20¯18年卸任高管）、王琳（现任真实生物法人代表、执行董事兼总经理）等↑8位自然人曾是真实生物的股东。
历经几次股ઠ权变更，2020年10月，所有股东将真实生物的全部股份转让给香港公司Genuine Bi૨otech HK Limited，注册资♠金从最初155万变更为1000万，后2021年12月增资至8亿元人民币。
Genuin◐e Biotech HK Limited股权结构暂无法穿透。
Œ在真实生物成立之前，王朝阳χ于2009年创立北京兴宇中科投资有限公司，2009年至2011年又分别成立、投资了河南照邦置业ⓛ公司和河南朝阳置业公司。
而王朝阳本人和这几家公司ÿ有部分股东被列为失信被执行人，并੭被限制高消费，企业本身或所投资ϑ的企业，也被列入失信企业名单。
天眼查੫APPa1;
天眼ψ查APP੧
而真实生物现任法Å人代表、执行董事兼总经理王琳，所担任高管的部分企业，Ν也被列为失信公司和限制高消费企业。⊃
∀ 历史⊄股东及其关联方企业，相继列为失信被执行人等，是否影响真实生物的阿兹夫定通过审批，成为投资者最为关心的问题。在某种程度上，或许可以参考国家食品≤药品监督管理局的规定。
根据国家食品药品监督管理局《药品安全信用分类管理暂行规定》，药品、医疗器械ગ生产、经营企业和研制单位，被分为守信、警示√、失信、严重失信Ô四个等级。
确定药品安全信用等级的原则，主要标准是否有因违反药品、医疗器械监督管理法律、Ú法规和规章等而被处以刑事ૉ或者行政处罚；辅助标准是以违法行为情节的轻重Ý和主观过错的大小。
国家食品药品监督管理局对一年内无违∩法违规行为的企业，认定为守信等级，给予优先行政▧审批、审核手续的政策支持；对被ખ认定为警示、失信或者严重失信等级的，采取防范、提示、加强日常和专项监管等措施予以惩戒。
根◙据天眼查APP，真实生物公司有六起作为被告的民事法律诉讼，其中有三起劳务合同纠纷、两起建筑工程施工合同纠纷和一起买卖合同，大部分判决结果显░示，原告£已撤诉或被告不承担责任。
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行政处罚等方面，2020年真实生物因违反税收管理规定受到行政è处罚，罚款4000元；†以及因2015年未按规定提交年度报告信息而被列入企业经营异常名录。
历史股Ï东王朝阳持有的真实生物股权，部分曾d0;于∉2018年和2019年被冻结，随后皆解除冻结。
尽管原股东和相关企业有严重失信的问题，但真实生物公司在一年内并未违反《药品安全信用分类管理暂行规定》的相关规定，属于守信的等级，依照上述规定，仍可获得优先的行政审৻批、审¼核手续的政策支持。
目前，新一轮新冠疫情持续爆发—，多点蔓延，国内迫切急需一款性价比ⓘ高、且自主可Ó控的特效药。
相较于Paxlovਬid存在转阴后复阳࠷等问题的隐忧，作为Paxlov♠id “平替”的阿兹夫定，在中国、巴西、俄罗斯及巴基斯坦等20亿人口的地区、以及印度和其他亚非拉人口密集地区，一旦顺利上市，将拥有广阔的前景。
阿兹夫定片是否能如预期一般，首批通过国家药品监督管理局药品审批中心（CDE）的上市技σ术评审，成为我国第一款口服新ਨ冠治疗药物？无⇑论结果如何，都值得关注。
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