饶毅翻出自己27年前的第一篇科普文章

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　　二十七年°前的第一篇科੟Θ普文章：基因与肥胖

♩　　来源：饶议૪科学ੜ

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　　控制体重 的基因和治疗肥胖的可☎能

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♠　　华盛顿大学饶毅

　્　人的胖与æ瘦是由什么决定的？太胖了是否有可能治疗？对这二个问题的回答，过去一年的科学研ⓔ究有很大的实质性进展。

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　　初步的答案是：基因对体重控制有主导作用，有一个基因已经拿到，用它可能可以调节体重。之所以说初步，是因为还有一些问题没全搞清楚。已经明确的是：人类↵对这方面的了解已经进入了κ一个崭新的时期。

　　体重不光是对人的长相重要，伴随体重超出正常范围所带来的，有一系੫列健康问题。比如，太胖的人易有高血压和糖尿病。体重是由摄入和排出的比例所决定。影响这一决定有好些因素：有环境的，有人体的。温度、昼夜周期会有影响，人的活动、情绪状态也起作用。但生物学家的研究表明，最重要的因ⓠ素是基因。在各种因素综合考虑后，基因³占了最主要的部分：百分之八十以上。这个结论已经知道有相当一段时间了。

　　那什么是决定体重的基因呢？能否拿到这些基因呢？这个问❄题的突破à口不是在人身上ς，而是在于研究老鼠。

　　美国缅因州贝港的杰克逊实验所（Jack&#260e;son Laboratory， Bar Harbor©， Maine）是一个专养老鼠的地方，位于风景઻秀丽的东海岸。

　　这个所的研究人员几十年前发现一些特胖的&#25bc;老鼠。这些老鼠如果要是在自然界存在，那一­定是早就成了猫食了：因为它们行动缓慢。在实验室发现这种老鼠，却成了科学家的好材料。它们的肥胖☜，是由于基因的突变所造成。

　　用遗传学的分析发现有好几个基因，其中任何一个坏了◈，都会导致肥胖。有二个基因特别有意思，一个叫“胖子”（ob），一个叫“糖尿”（dŸb，因为胖伴随糖尿）。这二个基因任何一个失活，都造成同样的肥胖等症状。但生理学实验结果推断，它们在控制体重的信号系统中起的作用是不同的。ob很可能是一个象激素一样的信号，由某个组织产生后分泌到血液里，能后ਜ਼作用于某个靶组织，如脑，进而影响摄食行为，最后调节体重。db的行为却不象是信号本身，而象是接受、执行这个信号的分子。

　　以上这些结论，都›是在没有拿到ob， db分子的ઙ情况下以遗传和生理学进&#25a1;行的推测。

　—　美国纽″约的洛⊆克菲勒大学是生命科学研究有很多贡献的中心之一。

　　该校的杰弗里·弗雷曼教授（Jeffrey Friedman）的实验室，花了七年时间，终于在199→4年拿⊥到了oξb分子。

　　这里先解释一个分子生物学的基本概念：基因是编码蛋白质的基础，蛋白质是起生物功能的分子。在ob的情况下，ob基因是遗传信息，਩它的产物蛋白质是游离在血中的控制肥胖的直接信号。一般常常混起来说是因为分子生物学技术发展到今天，拿到基因就能得蛋白质，拿到蛋白质也就得基因，在技术上，只要有其一就ࢵ很容易得其二，这样对一般的读者，常ⓣ常没有清楚的解释。

　　弗雷曼实验室拿ob分子，Ι也是可以随便选其中一条路：ગ要么去分离血中ob蛋白质，要么去分离ob基因ੜ。这二条路一条是生物化学方法，一条是分子生物学。各有利弊。在没有最后答案以前，很难确定哪一条途径更好。它们后来是二条路都试了。但生化提蛋白质这条不畅，成功的是拿基因。

　　1994年1ੈ2月他们在《自然》杂志发表文章宣布他们成功地拿到了ob基因。&#25a0;这篇文章的第一作者是一位来自中国的科学家ਰ张一影。

　　他们的工作立即将体重控制的研究推进到分子生物阶段。他们发现，ob基因是在脂肪组织里活跃：它只在脂੏肪组织里生产出相应的蛋白质产物出来。他们现在把这个蛋白质产物叫“瘦素” （leptin）。瘦素的行为真的象以前੦遗传和生理学分析所推论的一样：它是一个象激素一样的分子，由脂肪产生，进到血里，再到脑中一个叫下丘脑的地方控制摄食行为。这种分子生物的直接证据，高度·相符于经典遗传和传统生理研究推论的美妙，是现代生物学常使研究者感到津津有味之处。

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　　生命科学的基础研究经常是有应用价值૩的。ob基因便是新的例子。弗雷曼实验室的初步成功，立即吸引了不同的人，一方面，多个实验室大力推进科学研究，一方面多个制药和生物工程企业竞相与弗雷曼ó实验室签约。

　　过去数月有4篇文章在《自然》和《科学》杂志上发表，不同的实验室证明ob的产Ö物（瘦素）确实是能控制体重的。在ob基因坏了的肥胖鼠身上，注射了瘦素后，体重ⓟ在几天内大幅度减低。说明对一部分病态肥胖鼠，瘦素是有治疗作用的。这种鼠，不光瘦下来了，行为也明显活跃起来。有意思的是：对正常鼠，瘦∼素也可以使其体重下降百分之十二左右。

　À　瘦¤素对人有⊕意义吗？

　　对此问题，还没有答案。已经知道，人也有同样的ob基因和∋其产物瘦素。人的瘦素在鼠身上也有作用。但在人身上的作用还没有试。因为先要经过严格的初步实验，证明瘦素注射到人身上不会产生毒性副作用后，才能进一步探索它的好作用。很多人都在等着看其结果。对于生物学家来ª说，老鼠跟人是很接近的。需知果蝇的基因都有一些到人是一样的，才能体会到鼠和人的相似性更大。但是，人与Ò鼠自然有一些差别。在ob和瘦素这个故事里，人和鼠是同还是异？这还得等进一步的实验了。

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　　瘦素是不是就完全解决了肥੤胖的&#25b3;控制问题？

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　　不是的。如前所述，还有其它基因参与体重调节，如db就是一个。生物学家们还在试图Κ拿到∫它。

　　如஻果瘦素对人&#25b3;有作用，是否它是减Λ肥的灵丹妙药？

　　这个问题的答案，要因人而异了。在老鼠੊里，已经知道ob基因坏了的鼠用瘦素有显著作用；正常鼠Ð，有一定作用；但db基因坏了的，用瘦素毫无效果。由此推测，人群中有一些有时瘦素有反应，有些反应要小或无了。或许，体内有Œ正常瘦素产生的人，再多加一些作用不一定大；体内有超出正常量瘦素的人，再加就没有意义了；瘦素偏低者，其中一部分加一些可能有效。真正有效的药都是有针对性的。只有假药，才能厚着脸称“包治一切”某某病。

　　本Â文1995α年发表于ý《健康报》

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　　‍参考Ï文献：

　　Zhang Y， Proenca R， Maffei M， Barone M， Leopold L and Friedman JM （1994）． Positional cloning of the mouse obese gene and ੟its human homologue． Nat੆ure 372：425–4ઍ32． 

　　人类à遗ù传学揭示在人类Γ体重差别起重要重要的基因突变

　　2022年补记：lep∀tin的突变，在人类很少，所以很少人因为੨缺乏leptin而肥ⓠ胖，用leptin治疗肥胖的人很少。但从概念上，发现leptin是第一次找到调节体重的分子机理。

　　后来的研Õ究表明ⓤ，其他一些基因的突变，ભ是更常见的影响人类体重的突变。

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　　૜瘦素对人也一◊样重要，就是说，如果缺乏瘦素，人也肥胖。

　á੒　但是，对人ñ重要不代表在人经常是致病的原因。

　　怎么说？如果人的基¬因突变，不能产生ã瘦素，人确实与Ob老鼠一样，也会肥胖；但是，因为基因突⊕变缺乏瘦素的人极为罕见，所以一般肥胖的人不是因为缺乏瘦素而肥胖的。

　　1998年研究Π发现如果人缺乏઼瘦素的受体，也会肥胖。但是，缺乏这一受体的人非常少。所以，也不‾是肥胖常见原因。

　　Jefferyૣ Friedman的研究当然是诺贝尔奖程度的，因为发现了第⌈一个控制体重的基因µ。

　　但š人类肥胖的治疗，没有因为发现瘦素而一蹴而就。不是常见致病原因，相关的药物就不会成为ਊ常☜见的治疗药物。

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　　瘦素是理解ⓕ体重的第ⓟ一步，也是治疗的第一个线索。

　　但只有第一步是不够的，后面还有重要ૡ步骤‘。第一个线索也不能立即用í于多数肥胖患者的治疗。

　　1997年，发现MC4R突变可以导致鼠肥胖（部分原因是吃多了）。MC4R是七重跨膜的GPCR受体，它被黑皮素（melૡanocortins，MSH&nb&#266b;sp;੩alpha and MSH beta

　　）所刺激。1998年，英国科学家发现人里面确实有因为缺乏MC4R而肥胖的儿童：∂出生体∠重一般，从4个月开始食欲超常，体重超常&#25a0;，4岁就32公斤。他的突变来自其父亲。

　　在人的研究中，以前也认为MC4R基因突变很罕见。因此，认为针≥对它的药物也不能帮助很⌈多▧人减轻体重。

　　202ª1年6月的《自然 医学》杂志，发表了英国Bੜristol大学Nicholas Timpson和Stephen O’Rahilly两个实验室合作⇒的文章。

　　他们从1990年起，♩试图长期随ⓜ访当地1990至1992年内出生的ι75%的儿童，最后成功地跟踪了5724人。

　　他们总结的结果之一，是发现每337人中有一人携带MC4R受体基ÿ因的突变。MC4R઻基因也是两条染色体各一个。只要两条染色体中的一条突变而失去¢功能就会导致肥胖。如果两个基因都失去，体重更加提高。

　　突变一∝个MCળ4R，平均增加体重17公ℑ斤。

　ⓨ　在他们研究的肥胖青少年中，在第2、3、4、6跨膜区都发现了增加૤体重的点ણ突变。

　　去年，૪剑桥大学从憨五♣十万英国人的队列研究中得出与今年研究互补的结果。

　　剑桥大学科学家发现发现MC4R缺失功能突变在每一个跨膜区都可以发生Ø，导致肥胖。剑桥大学更发现MC4R还有功能提高的突变，可以减少肥胖发生的可能。也就是À说，有些突变让人先天不容易胖&#25d3;。

　　这‘些功↔能增强的突变迄今见于第2、4、6、7跨膜区以及N和C端的细胞外段和细胞内段。细胞外段突变可以减少肥胖提示可以设计一类减肥药。它们可以模拟细胞外段功能增强的突变的‰作用。

　υ　这些研究说明，如果取样比较全（当地几乎没有选择的大多数新出生的人），坚持时间☼比较长（二十年），用新的方࠽法进行分析，认真负责，可以做出对人类健康有意义的工作。

　　我们中ⓨ国，人口众多૯。而且，健康Á需求很大。

　　但是，中国的人类&#256f;遗传学在世界上比较落后，有些资源，也落到善于忽悠和浪费的人手中，没有起到良好的作用。出的一些结果，几近笑话，ક吃水果与健康的关系不是不值得研究，而是资源很多的时候先研究人们急切需要了解的重要疾病、还是大量资源用−于验证老百姓都能无师自通、从而没有很强需求的命题。

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　　在∝我国，迄今经常出现૮，有人有权有了大队列，还把守着资源不与任何人合作。自己做不了有价值的科学研究，却不让更多年轻人、有努力的人认真研究。

　　希望今后中国有越来઒越多、越来越好的人类遗传学研究，为中国人的健∀康、为世界的科学，做出ⓦ真正的贡献。

　　Wade， K.H．， Lam，Ÿ B.Y.H．， Melvin， A．， Pan， W．， Corbin， L.J．， Hughes， D.A．， Rainbow， K．， Chen， J.H．， Ducke⌉tt， K．， Liu， X．， Mokrosinski， J．， Morseburg， A．， Neaves， S．， Williamson， A．， Zhang， C．， Sadaf Farooqi， Il， Yeo， G.S.H．， Timpson， N.J．， and O’Rahilly， S． （2021） Loss-of- function mutations in the melanocortin 4 receptor in a UK birth cohort． NatureŠ Medicine 27， 1088–1096．

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　　写作过程得到赵亚杰提供2’019年剑桥大学ઍ文章，特此致谢。

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