3年打破国外30年垄断

发布日期:2022-09-20 09:43:50

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  取100௄0支生物样本,从10天到60秒,解放科研人员的双Ÿઙ手。

 ਨ 文|《ⓣ中国Δ企业家》记者 任娅斐

 Å 编辑|姚赟ૢ▤

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  【编ã者Ζ按】

  生物样本是实现临床到ੌ科研,再将科研成果用▒于临床,在提高科研效率同时,能够让患者充分受益的重要生物资源。生物样本库也已经成为临床疾病的治疗和预防મ研究、生命科学研究、个体化治疗的基础设施。同时,生物样本库也是转化医学和精准医疗的基础设施。

  这一设施的背后,有着超高的行业技术壁垒。企业不仅要掌握复叠制冷、箱体低温绝热等关键技术以实现-50℃至-150℃超低温度੠,还要保证存储温度长时间均匀、稳定、精准等特点,同时具备系列安全警报,Ê保障突发故障时一段时间内维ੜ持内部环境稳定等功能。

  近几年生物安全问题受到关注,面对不同储存需求的生物样本,该如何打造稳定安全的环境?生物样本需求·逐年增加,一个样本库的样þ本数量指数级增加,该如何高效快速利用使用?海尔生物医疗在这方面持续探索20余年,从超低温技术研发到开始探索设备与物联网、大数Τ据融合,不断突破。

  下一场新科技革命将由生物技术主导、多项技ࣻ术共同推动,而且会在未来ε30年左右发生——这ૢ一论断被国内外不少主流声音认可。而在这个超高壁垒的行业中,已经有不少中国企业默默播下了种子。

  造一个“活”的生物઴银行,并☼不是件容易的©事。

  表面来看,南方海洋实验室是一个研究、探索海洋资源的科研基地,实际上,这里还是一家“生物银行”,规◯划保藏量超过220万份。坐落于南方海洋科学与工程广东省实验室(珠海)的海洋生物资源库,是南方海洋实验室重点建设的八大公共平台之一,主要保藏海洋动物、海洋植物和海洋微生物的种质资源、基→因资源和天然产物资源。

  这样的样本库,首要Õ的条件就是安全。生物样本存储具有૝特殊性,一是要求存储的环境温度长时间均匀、稳定、精准;二是使用时的责任问题,要进行信息化管理;三是背后的数据¹是否有泄露风险。

  背后涉及到的存储设√备,便是生物医疗低温存储设备。而在过去很长一段时间内,这项具有高技术壁垒、多学科交叉融合特点的技术,一直被ò欧美国家垄断。直到2000年以后,以海尔生物医疗为代表的国内企业,先后突破核Ã心技术和产业化生产后,才开始逐步实现替代。

  当时的情况来看,就是没得选——需求一直都在,大家也了解进口品牌的采购周期长、售后成本高,但是只能接受。海尔生物医疗智慧样本网事业部技术总监袁顺涛告诉《中国企业家》:“当时国外设备采购周期很长,部分设备需要大约一年时间ਮ,根本等不及,出了问∅题,还经常联系不到人维修,整个亚太区域,੩只有1~2名工程师。”

  而这成了以海尔生物医疗为代表的医疗器械企业的出发点。近年来,随着转化医学、精准医学和个体化医疗的·兴起及迅猛发展,生物样本库等生物安全逐渐ä受到关注&#260e;。

  南方海洋实©验室自动化▒低૟温生物样本库。

  随着《中华人民共和国生物安全法》的正式™施行,生物样本资源的重要性愈发凸显。如¦何安全、长期、稳定、有效保存这些珍贵ß的生物资源,成了亟待解决的重要问题。

Ν  而现在的需求不仅仅是安全地储存,还需要“活”。在这种需要稳定ࢮ低温状态且不能感染损坏样品的情况,如何在百万份的样本中,快速高效找ϖ到上百、乃至上千份目标样品试管,更是基于安全提出的新诉求。

  过去20年中,海尔生物医疗持续“破壁”。先是突破了超低温制冷技术的“卡脖子”难题,打破了外资品牌30年的技术垄断,而后又在超低温存储技术¡的基础之≠上,打破国ⓑ外垄断,实现了低温自动化生物样本库的国产化。

  “目前,海尔生物医疗已经通过物联网઩技术与生物医疗低温存储技术融合创新£,构建了生命科学与医疗创新两大领域数字场景方案,实现从网⊄器到场景再到生态的迭代升级。”海尔生物工作人员称。

  在此节点,以此为样本,《中国企业家》走访了位于青岛的海尔生物医疗产业园,找到了当年参与Π持续“破壁”的工💼程师,参观了其多种场景下的生物μ安全产品,重走这20年的“破壁”之路。

 ઞ 被“冰冻”ø30年的ਊ超低温技术

  研发初期,海尔超低温冷藏设备使用到☞了美国一家企业生产的专用压缩机,但就在产品成型即将上市时,对方却以°“怀疑军用”为由,拒绝继续提供专用压缩机这一部件。压缩机如同超ૄ低温冰箱的心脏,如果没有这一核心部件,一环扣一环的生产线和产能都会受到直接影响。

  面对这样›的情况,要么Ö找到替代品,要么自研。海尔生物医疗选择了后者——想要不再“受制于人”,就必须进行自主科技创新,φ真正打破进口垄断。

  生物医疗存储设备通常存储¥的是生物样本、血液、疫苗、药品−等,同时根据存储类型及使用机构不同,主要应用于生物样本库、药品及试剂安全、疫∴苗安全、血液安全、实验室安全五大场景。

  南方海洋实验室自&#266b;动化Ü低温👽生物样本库。

  不同于家用冰箱,-18℃就能满足绝大多数食材的储鲜要求,生物医疗低温存储设备存放的生物大分子(DNA、RNA、蛋白质等)、细σ胞、组织等“娇贵ઠ”生物样本的长ੌ期存储,常用的储存温度要更低,一般≤-80℃。

  “每个样本都是独一无二的,在我们不知道的情况下,只能੠尽量先把它保存下来,之后再逐渐去做研究、处理和应用。”◊海尔生物医疗自动化产品总¥监任文广告诉《中国企业家》,标准化、高质量的生物样本库是保存珍贵遗传资源重要的载体。

  样本普遍价值¸较高â,部分样本甚至具有唯一§性、稀缺性且损坏不可补救,生物样本保存的苛刻要求,导致生物医疗低温存储行业天生具有较高的技术壁垒。

ⓓ  这样的情况下,当时生▨物医疗储存行业中基本都是国外的品牌。但技术δ上需要攻克的难题是一方面,交付的流程和维修服务也让大家多有抱怨——需求存在,但可选择的余地不大。

  “一是我们必须要花大量的外汇去引进设备Â;二是采购周期需要大约一年;三是产品维修缺乏人员响应。”袁顺涛说↑,“所以当时有很多科研老师找到海੓尔,希望我们能够研发超低温冰箱。”

  2005年海尔集Ì团成શ立青岛海尔生物医疗股份有限公司,专注低温存储设备的研发、生产和销售。“没有设备、没有经验、没有人,也没有供应商。”袁顺涛说,当时国内冰箱温度都是在-20℃左右,谁也没有信心说能∠做成。

  因为没有合规的实验室,研发人员也吃尽了苦头。“做实验需要极端环境,比如让房间的温度升到40度,实验室઒是需要有一套严密的控温控湿系统的,当时没有,就只能用浴霸,模拟试验环境,一直照着让房间升温。”但是温度总是起伏不定,任文广回忆到,温度达到50多度后,就像洗澡一样,人⊃体完全受不了,只能趴在门口看看里面是什么情况,出了问题,人进去,再出ⓥ来,来来回回很容易感冒。

  直到2006年,中国第一台-86℃超低温冰箱诞生,在超低温制冷技术上实现“破壁φ”,打破了外资品牌30年的技术垄断,并使采购成ਭ本降低了30%以上。2008年8月,中国骨髓库成为海尔生物的第一个大型战略合作商,海尔生物为其提供生物样本库解决方案。截至2020年底,该库保存样本已达293万份,是迄今为止中国规模最大、跨越地域Δ最大的健康人血液“生物银行”。

 ι 但从技术η突ો破到产业化,看似一步之遥,实际隔着十万八千里。

  一步之遥ਰ:♬从ù技术到产业落地

  袁℘顺涛是个ò典型的技术男,说话温和、严谨、逻辑性强,如果你不连着追问,就很难让他主动输出。但时隔多年,当他再回忆起当时这段持续受挫的经历时,一直安静的他还会有些激动——手上的肢体幅度变大,偶尔还会侧着身子看向一旁同样经历过失败的同事。ੌ

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  为Î了控制预吸附率,袁顺涛团队投入了大量精力研究。但他遭遇了工作以Û来,自信心受到最大打击的一次。

  过滤器安装后,设备需要做6个月的可靠性测试,他们前后进行了多次样机测试,但故障总是在测试快要结束时才出现τ,“由于每次⁄测试时间Χ都很长,团队的试错成本很高”,袁顺涛觉得这个问题完全解决不了,“团队的士气也很低落”。

  直到后来,技术组按照分析出的故障清单,用排除法一个个验证,才最终找到正确方案。“更换了近百个方░案,终于成功了一次”,回忆起这段经历,袁顺涛感慨,“技术难点ε都分析出来了,但是试☻验的过程非常痛苦,特别考验你的意志力,因为总在你快要成功时,就打击你一次。”

  海尔生物医疗&#ffe1;智慧样本网事业部技术总Ζ监ù袁顺涛

  对低α温冰箱而言,压▒缩机就像人的心脏一样,决定着它能不能长时间稳定、高效运行。袁顺涛称,当时国内都是用于冷柜和空调的普通压缩机,没有专门用于超低温、深低温冰箱的专用压缩³机,他们只能通过制冷系统创新,采用普通压缩机实现专用压缩机能达到的低温制冷效果。

  “心脏”'问题解决后,“肺”功能也需要改善。袁顺涛解释,超低温冰箱中会用到“过滤器”,它的核心作用是过滤杂质、水分和酸。预吸附率越低,冰∼箱越不会出ਫ਼现堵塞情况。

  ∗经过反复试验,最终将预吸附率Ÿ控制在了0.6%以下ª。

  大学毕业加入海尔生物医疗后,13年里袁顺涛一直负责海尔生σ物医疗超低温领域技术突破及产品研发,目的就是让设备更稳定、更υò可靠、更高效、更环保。

  然而,这仅是从技术突破走向产业化的其中一小步,突破超低温制冷技术后,如何将科ⓒ研成果产业化落地&#256e;,成为亟须解决的难▩题。

  目前,海尔生物已发展成为覆盖-196℃至8℃全温域的σ生物医疗低温存储设备服务商,并在2013年获得“国家科技进步二੘等奖”。同时,也为我国多项重大科研工程提供了技术支持。如,海尔航天专用冰箱搭载神舟飞船多次被送往太空;超低温冰箱搭载雪龙号科考船远赴8000海里之外的南极,搭载彩虹鱼号载人深潜器到•达一万米深处的马里亚纳海沟等。

  弗若斯特沙利文(Frost & Sullivan)报告显示,在全球市场,赛默飞世尔、三洋电机(2012年生物医疗部门被松下整合,现属于松下普和希)等国外企业率先实现技术突破,市场占比较高。σ2017年,赛默飞世尔、松下医疗(三洋电机)、海尔生物、德国艾本ì德、Helmel Scientific前五大厂商占据超 70%市场份额。其中,赛默飞竞争优势明显,以33.37%的市场份额位列第一,海尔生物ਫ਼以10.7%市场份额位列第三。

℘  数据来源…:弗若斯特沙利文&#25b2;、高禾投资研究中心

  在国内市场,2000年以后,以海尔生🙀物、澳柯玛¡、中科美菱等为代表的国内企业先后突破核心技术后,逐步࠽开始进口替代,规模已经超过国外品牌。

  破壁:永远会&#256e;有æ新的难ⓩ题

  5G网络加持下,经过制备的样品试管在这个Þ“生物银行”安静地存放着,一旦需要存取、转运,只需一键操作,设备收到指令后,机械手最快在60秒内便可从100万份样本中,精确挑选和存æ取任一样本。样本出入库时,智能转运机器人不仅可以全程转运,样本信息全程也可追踪。存取时的每个动作精准到毫厘,即使重复数十万次,也不ઍ会有丝毫偏差。

  生物样本存入“银行”,不能只是完成♪,还μ得更好,另一个需要攻克的焦点就是ગ超低温领域的自动化技术。

  传统的样本管理‘依靠人工,随着样本存储的数量越来越多,人工操作不利于样本存储的长期有效管理。一是存在信息记录错误∴或者遗漏的可能性;二是大批量的存取过程,十分耗费时间;三是无法保证样本安全,因为人工存取样本,必须得打开设备,内外至少100℃的温差,在频繁的存取过程中,会导致‏设备产生温度波动和冻融循环,影响样本稳定性,导致样本质量下降。

  “用户买的不是一台设备,而是样本的存储安全。不应该把时间浪费在࠹管理设备上,而是要关注样本的૩存储情况。”任文广强调,自 动化的目的就是要减少用户无效的劳动和投入,“让科学家解放出来”。

੐  海尔生物医疗自动化产੉品总监任文广(¤右一)。

  这一ⓘ需求和ਲ਼目的,成了第二次“破壁”的出发点છ。

é  2017年初,任文广“转战”自动化。但在当时,他手上只有几张进口设备的ઝ照片,材料、存储结构等各方面都被国外封锁,“国内没有设备,我们出去别人也不让看,后来国内有安装的设备后,我们才有机会去੏参观学习”。

 ੐ⓨ 为何这么难Ω?

  任文广向《中国企业家》解释,“低温自动化存储行业,是低温存储产业与自动化行→业交叉形成的新Ω产业,但并不是二者简单技术融合就可以实现的,尤其是低温、૨超低温自动化存储。”

  技术融合是一个反复实验的过程,会面临很多问题:一是原材料及存储结构在超低温环境下会因“热胀冷缩”而变形,因此按照变化前的位置去识别并取出样本是很难的。二是设备内部的低温会生成水蒸气影响设备运行,如何控湿除霜;三是想要准确记录海量样本中每支样本的位置信息、使用者信息以及取用后的信息变化,也需要依靠智能算法系统去处理;四是耐低温原材料઒的选择,因为很多材料在深低温环≡∼境下会变脆。

  例如,2018年ˆ7月,团队开始第一次样机测试。然而在实验过程中,随着库内温度逐渐下降Ω到地球极限温度以下,机器人导轨低温变形被卡住,这次尝试并未成功。此后,他们寻访了几十家国内顶尖高校院所,½才终于找到合适材料来替代。

  ♧为了寻找到耐低温材料线缆,任文广观察了引ⓗ进的国外设备,但他发现这些设备上去掉了线缆标志,根本辨别不了是哪家供应商。为了找到合适的线缆,他们尝试了很多方法。最终凭借以往服务航天项目的资源及经验,接触到了能够适用于深低温温”度的线缆材料制造商。

  针对库内样本不η能准确定位的问题,任文广给机械手安装了一双“眼睛”,保证样本位置跑偏后,通过动态识别技术也🙀能找ી到:一个是位置的识别,另一个是身份的识别。

 ♨ 三个月下来,ⓡ在测量出1万多个位置点后,任文广带领团队终于实现了100立方米ç的低温空间样本的精准定位存取,攻克了低温自动化的关键技术难题。

  以1000支生物样本为例,原来依靠人工取样,要ω先确定某一支样本在哪台冰箱,找到后,要先打开外门,看在哪层,再打开内门,看在哪个冻存架,冻存架里有多层抽屉,抽屉里边可能存有4个、5个盒子,每个盒里又存♧储了100支左右样本,之后重复以上动作,直至所有样本取完。整套流程下来,据任文广估算,大概需要ã耗费7~10天的时间,还不能保证准确。

  但是通过自动化机械手臂,只需要通过一键预约出库,60秒就能完成取样动作。从1≅0天到60秒,解放Ω了科研人员的双手←。

  除了硬件,决心和信念也是一大考验。“虽然当时超低温产品已经进入收获期,但就觉得有一份使命感,需要持续打破垄断,实现科技自立自强。”两‌年时间,公司没有对任文广做具体的指标考核,在资金和Ä资ϒ源上也给了很多支持。

  两年时间很长,但始终看不到阶段性的成果,让任Ñ文广倍感压力,不好意思继续占用公司这么多资源。另一方面,长时间做不出成绩,也会Υ打击信心,“人一直是在压抑的状态,你会自我否定,我能力是真的不行吗?我就是做不出来吗?”任文广说,每天ਜ਼、每小时、每一分钟都是煎熬,“因为一旦失败,就没有第二次了。”

  他想过放弃,也想过内部转岗,但会劝说☏自己,一台上千万的设备研发本身就难,作为科研人员,就是要不畏艰难。秉持着这种心态,任文Ù广一直咬牙坚持,“因‚为我觉得离开这个产业,就真的就没有人做了,当时没有人比我更合适。”

Η  2018年,海尔生物医疗正式开启物联网生态战略转型;2019年5月,中国第一台由海尔自主研发的-80℃自动化生物样本库诞生,在历时3年之后,海尔生物医疗再次打破国外在这一领域的垄断,实现了低温શ自动化生物🙀样本库的国产化。

  海尔生物é医疗产业园੝。 

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 √ 下半场░

  海尔生物医疗的发展૯始于生物医疗低温存储设备研发,彼时这一领域被国外垄断ⓙ,技术ૣ壁垒高,欧美、日本品牌对中国企业实施技术封锁,中国科研工作者只能花大量外汇引进设备。

  海尔生物医疗告诉《中国企业家》,Ο如果将它的ࢵ“破局”之路划分为两个阶段:ઢ那么上半场做“技术攻坚”,突破超低温制冷技术的国际垄断,让中国超低温设备成功打入国际高端市场;下半场则是做“模式转型”,将围绕生命科学和医疗创新两大领域不断拓展。

  怎么能在国际竞争中站稳ࣻ脚跟?必须依靠创新ਜ支撑,–咬定目标自主研发。这是海尔生物一直以来的要求。

  在以往很√多人的认知里,生物安全的样貌其实相对模糊,基本等同于传统的细菌战、传染病及动物防疫等。Ξ事实&#25bc;上,生物经济、生物安全等相关的领域,已扎根民生,成为一个极具想象空间的产业。

  今年5月,国家发改委印发了《“十四五ⓘ”生物经济发展规ક划》称,生物经济成为推动高质量发展的强劲动力,提出医疗健康、食品消费、绿色低碳、生物安全等为૊优先发展的四大重点领域。

  生物经济基于生命科学研究创新,通过可持续的ા方式,利用可再生资源和生物技术来生产产品和提供服务的经济活动,是满足生命健康需求快速增长、满足人民对美好生活向往™的重要内容,是加强国家生物安全风险防控、推进国Ï家治理体系和治理能力现代化的重要保障。

  “当时深低温自动化方案研发不出来,我们面临的是团队生与死੦的问题,要不要解散的问题,现在我们‘活’过来了,就要想着如何做到ο૜更好,持续领先。”谈及未来,任文广说还有很长的路要走,突破从0到1后,还要实现从1到N的跨越。

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